Untitled

дств,

при мнопреимуее частыобструклечению

1еются как

(мость при юму.

етических

ЮНХОЛИТИ-

на основе й паго-

га, форму

их

1БОС

ITbl)

оавляют vueodum цию.

лжу. oww ексинов), ингиби-

рует активность фосфолипазы А2. Угнетение активности фосфолипазы А2 приводит к подавлению высвобождения АК из фосфолипидов клеточных мембран и торможению образования ряда медиаторов воспаления - ПГ, лейкотриенов, тромбоксана, фактора активации тромбоцитов и др.

Кроме того, ГКС уменьшают экспрессию гена, кодирующего синтез ЦОГ-2, дополнительно блокируя образование провоспалительных ПГ.

ГКС стабилизируют клеточные мембраны, в т.ч. мембраны лизосом, предотвращая выход лизосомальных ферментов и снижая тем самым их концентрацию в месте воспаления.

Они также улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления, вызывают вазоконстрикцию капилляров, уменьшают экссудацию жидкости.

Ограничение миграции моноцитов в очаг воспаления и торможение пролиферации фибробластов обусловливают антипролиферативное действие.

Таким образом, ГКС влияют на альтеративную, экссудативную и пролиферативную фазы воспаления.

Противоаллергическое действие развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ.

Ингаляционные ГКС

Основные представители: беклометазона дипропионат (беклофорте: ДАИ 250 мкг/доза; альдецин: ДАИ 50 мкг/доза, беклазон: 50, 100, 250 мкг/доза; беклоджет 250: ДАИ 250 мкг/доза; бекотид: ДАИ 50 мкг/доза, блистеры с пудрой для ПИ (бекодиски) 100 и 200 мкг/доза; бекломет: ПИ 200 мкг/доза; насобек: ДАИ для интраназального применения) - один из самых используемых, проверенных и эффективных препаратов, является "золотым стандартом" ИГКС; флунизолид (ингакорт: ДАИ 250 мкг/доза) - препарат с низкой ГК активностью; флютиказона пропионат (фликсотид: ДАИ 50,125,250 мкг/доза, блистеры с пудрой для ПИ50, 00,250,500 мкг/доза, ПИ мультидиск 250 мкг/доза; cepemud (флютиказона пропионат + сальметерола ксинафоат): ПИ мультидиск 100/50, 250/50, 500/50 - препарат с высокой ГК активностью; будесонид (будесонид мите 50 мкг/доза, будесонид форте 200: мкг/доза ДАИ; пульмикорт: ПИ, 200 мкг/доза; бенакорт: ПИ, 200 мкг/доза; симбикорт (будесонид + формотерол): ПИ 200/6 - препарат с высокой ГК активностью; триамцинолона апе-

ТОНИД (азмакорт. • ДА И J ОО мкг/доза) - препарат с низкой ГК активностью; моме зона фуроат - препарат с высокой ГК активностью.

Собственная активность, местная и пероральная биодоступность определяют потенциальную системную активность ИГКС.

Местная активность ИГКС (тесно коррелирует с клинической эффективнос-

тью препарата):

флютиказон > будесонид > беклометазон > флунизолид = триамцинолон Пероральная биодоступность ИГКС:

флютиказон (<1%) < будесонид < беклометазон = флунизолид < триамцинолон Ингаляционная биодоступность:

флютиказон (16%) < триамцинолон < будесонид < флунизолид (39%)

57

Показания: базисная терапия БА (для купирования приступа не используются по причине медленного развития эффекта). Являются наиболее эффективными средствами для базисной терапии легкой, среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА.

Режим дозирования и особенности применения ИГКС

•Главный принцип глюкокортикоидной терапии - достижение максимального лечебного эффекта при минимальных дозах. Режим дозирования подбирают строго индивидуально, в большей степени в зависимости от тяжести состояния больного и реакции на проводимое лечение, чем от возраста или массы тела. Терапию начинают с достаточной дозы.

•Для большинства пациентов двукратное назначение в сутки позволяет контролировать течение БА. При тяжелой БА больший эффект достигается при 4-крат- ном режиме дозирования, при легкой персистирующей и среднетяжелой БА может быть эффективным однократный прием.

•После достижения стабильного эффекта дозу снижают на 1 ингаляцию в 3-7 дней до минимальной эффективной.

Нежелательные эффекты ИГКС

1.Местные нежелательные реакции:

•Кандидоз полости рта - наиболее распространенный побочный эффект. Для профилактики необходимо применение спейсера, оплевывание и полоскание рта после каждой ингаляции, снижение кратности приема ИГКС. При активной грибковой инфекции - применение местных или системных противогрибковых препаратов.

•Дисфония (5-50%) - ассоциирована с использованием высоких доз. Необходимо применение спейсера, использование препаратов в минимальных эффективных дозах. При развитии дисфонии - временное снижение дозы или отдых голосовых связок.

•Рефлекторный кашель и бронхоспазм. Профилактика - ослабление маневра вдоха, использование спейссра, предварительное применение ингаляционных Р2-агонистов.

2.Системные нежелательные эффекты:

•Задержка темпов роста у детей (данные противоречивы). Потенциальная возможность задержки роста является дозозависимой и, кроме того, плохо контролируемая БА сама по себе может приводить к снижению темпов роста. Рекомендуется мониторинг темпов роста и постепенное снижение дозы ИГКС до минимальной эффективной.

•Влияние на костный метаболизм (данные противоречивы). Группа наибольшего риска - женщины пожилого возраста (малоподвижный образ жизни, физиологическое изменение уровня эстрогенов с нарушением утилизации кальция), Профилактика и лечение - назначение кальция (1,0-1,5 мг/сут) и вит. D, проведение заместительной терапии эстрогенами при дозах ИГКС более 1000 мкг/сут.

• Истончение кожи у пожилых пациентов (дозозависимо).

•Глаукома. Риск развития увеличивается при использовании в высоких дозах (>1500 мкг/сут будесонида или эквивалентных доз др. ИГКС) и длительности терапии 3 мес. и более. Показан контроль ВГД.

58

Внутривенные ГКС при БОС

Внутривенно ГК применяются только в острых ситуациях: с целью купирования астматического статуса или среднетяжелых и тяжёлых приступов БА. Препараты вводятся в высоких дозах (5 мг/кг/сут): гидрокортизон 100-150мг (предпочтительнее), преднизолон - 90-120 мг, дексаметазон - 12-16 мг, метилпреднизолон - 120-180 мг; при необходимости введение можно повторить через 2-4 часа.

Продолжительность в/в введения ГКС должна быть короткой (3-7 дней), отмена - постепенной: суточная доза снижается на 25% в сутки. При снижении дозы назначают ИГКС или стабилизаторы мембран тучных клеток, или другие противовоспалительные препараты для длительной поддерживающей базисной терапии.

3.1.2. Стабилизаторы мембран тучных клеток

Основные представители: кромогликат натрия (интал: ДАИ 1мг/доза, капе, для ПИ 20 мг/доза, р-р для небулайзера 1% - 2 мл; интал-5 - 5 мг/доза; кроиоз: ДАИ 5 мг/доза; хромоген 1 и 5 мг/доза; ифирал капе, для ПИ 20 мг/доза; дитек (кромогликат натрия + фенотерол); комбивент (кромогликат натрия + сальбутамол); интал плюс (кромогликат натрия + салъбутамол); недокромил натрия (тайлед: ДАИ 2 мг/доза); кетотифен (задитен: таб. 1 мг).

Механизм действия Стабилизируют клеточные и субклеточные мембраны тучных клеток, пре-

пятствуют раскрытию кальциевых каналов и блокируют вход ионов кальция в клетки, предотвращая высвобождение медиаторов воспаления. Кроме того, препараты повышают активность p-адренорецепторов, устраняя тахифилаксию к катехоламинам.

Кетотифен, помимо этого, блокирует Н1-гистаминовые рецепторы и, следовательно, обладает всеми свойствами антигистаминных препаратов.

Кромогликат и недокромил натрия

Назначаются ингаляционно. Около 30% поступает в дыхательные пути, 10% достигает периферических бронхов, 5-15% от ингалированной дозы абсорбируется из дыхательных путей в системный кровоток, затем выводится с мочой и желчью. Часть препарата, осевшего на слизистой оболочке ротоглотки, проглатывается, почти не всасывается и выводится в неизмененном виде через ЖКТ.

Показания: Базисная терапия легкой персистирующей БА, а также профилактика бронхоспазма при атопической БА, астме физического усилия, холодовой астме.

Особенности применения и режим дозирования:

Для базисной терапии кромогликат натрия назначают в дозе 2 ингаляции ДАИ или 1 капсула порошка для ингаляций с помощью спинхалера, или 1 ампула для ингаляций с помощью небулайзера 4 раза в сутки; недокромил натрия может быть эффективен при двукратном назначении. Стойкий терапевтический эффект развивается через 2-4 недели постоянного приёма кромогликата натрия и через 1 неделю - для недокромила натрия.

Для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, контактом с холодным воздухбк-; известным аллергеном или поллютантами, разовая доза препаратов назначается за 10-15 мин (не более чем за 60 мин) до предполагаемого контакта.

60

Нежелательные эффекты и их профилактика:

•Симптомы раздражения слизистых оболочек: сухость и першение в горле, ощущение неприятного вкуса, дисфония. Профилактика - полоскание ротоглотки после ингаляции водой.

•Кашель и реактивный бронхоспазм (вплоть до жизнеугрожающего) вследствие механического раздражения дыхательных путей. Профилактика - за 10-15 мин до

ингаляции мембраностабилизатора проводят ингаляцию [3? - ад р е н о м и м ети ка короткого действия (сальбутамол, фенотерол). Должна быть рассмотрена возможность перехода на другой препарат данной или иной фармакологической группы.

•При длительном применении возможно развитие аллергических реакций, дерматитов, миозитов, гастроэнтеритов.

Вцелом, препараты характеризуются высокой безопасностью. Однако, их клиническая эффективность значительно ниже и менее предсказуема по сравнению с ИГКС. Не отмечается привыкания или видимого снижения эффективности при длительном применении.

Применение при беременности и кормлении грудным молоком: Исследования по безопасности применения у беременных женщин отсутству-

ют, необходимо оценивать соотношение риск/польза. Если до беременности БА успешно контролировалась кромонами и в течение беременности контроль остается эффективным, то изменять схему лечения не следует.

Данные о проникновении в грудное молоко отсутствуют (необходимо соблюдать осторожность при грудном вскармливании).

Противопоказания:

•АС и острые приступы БА (когда требуется интенсивная бронходилатационная терапия)

•Гиперчувствительность к компонентам препарата

Кетотифен

Подобно другим Н1 -гистаминоблокаторам, проходит через ГЭБ и угнетает ЦНС. Назначается внутрь по 1 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) после еды. Практически полностью всасывается. Биодоступность составляет примерно 50% в результате пресистемного метаболизма в печени. Метаболизируется в печени. Выводится из организма почками, преимущественно в виде метаболитов.

Показания к применению при БОС:

•Базисная терапия атопической БА в случае сочетания её с другими проявлениями аллергии: крапивницей, вазомоторным ринитом, экземой, пищевой аллергией и т. п.

•В случае невозможности использования у больных БА ингаляционных мембраностабилизаторов (у пациентов с повышенными ирригационными рефлексами).

Особенности применения:

Не предназначен для купирования приступа БА, применяется только с профилактической целью. Клинический эффект развивается через 6-8 нед. Длительность лечения - не менее 3 мес.

Лицам, чувствительным к седативному действию, в первые 2 недели препарат назначают в малых дозах, вечером. В период лечения необходимо соблюдать

61

осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лечение прекращают постепенно, в течение 2-4 недель (возможен рецидив астматических симптомов).

Нежелательные эффекты:

•Со стороны ЦНС: сонливость, седативный эффект, ощущение усталости, головокружение, замедление скорости реакции (исчезают через несколько дней терапии); редко - беспокойство, нарушения сна, нервозность (особенно у детей)

•Со стороны ЖКТ: сухость во рту, повышение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, запоры

•Со стороны мочевыводящей системы: дизурия, цистит

•Прочие: тромбоцитопения, увеличение массы тела, аллергические кожные реакции

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность и грудное вскармливание. С осторожностью применяется при эпилепсии и печеночной недостаточности.

Лекарственные взаимодействия: усиливает действие снотворных, антигистаминных ЛС, этанола. В сочетании с гипогликемическими ЛС увеличивается вероятность развития тромбоцитопении.

3.1.3. Ингибиторы фосфолипазы А2, препараты омега-3-полиненасыщен- ных жирных кислот, ингибиторы 5-липооксигеназы

Ингибиторы фосфолипазы А2 (фенспирид (эреспал)) оказывают противовоспалительное действие, обусловленное блокадой фосфолипазы А2, что приводит к уменьшению образования арахидоновой кислоты (в высоких дозах). В среднетерапевтических дозах обладают Н1-гистаминоблокирующей активностью, оказывая противоаллергическое действие. Характеризуются также наличием миотропной спазмолитической активности.

Могут использоваться для поддерживающей терапии при БА, однако, большого клинического значения в лечении БА не имеют. Основными показаниями являются ринофарингит и ларингит; отит и синусит различной этиологии, включая аллергический (как сезонного, так и постоянного характера); ринотрахеобронхит, бронхит.

Противопоказания: детский возраст до 14 лет (для таблеток), повышенная чувствительность к активному веществу и/или какому-либо из компонентов препарата.

Препараты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (полиен, омакор, эйковит, эйконол, Coromega, Мах Ера, Omega-3, Superepa и др.)

Препараты замещают арахидоновую кислоту (со-6 ПНЖК) в биологических мембранах и метаболизируются вместо неё. Являясь "фальшивыми" субстратами для цикло- и липооксигеназ, они способствуют биосинтезу эйкозаноидов с изменённой биологической активностью: лейкотриенов 5-й серии вместо лейкотриенов 4-й серии, образующихся из АК, и ПГ 3-й серии - триен-простагланди- нов - вместо ПГ 2-й серии. Продукты метаболизма ю-З ПНЖК, выполняя физиологические функции в организме, не оказывают, в отличие от метаболитов АК,

62

патологических провоспалительных эффектов, чем и объясняется противовоспалительное действие данной группы препаратов.

Омега-3 ПНЖК характеризуются также кардио-, нейро-, гастро-, гепатопротективным эффектом и широко применяются в различных областях медицины.

Особенности применения при БОС:

Применяются для базисной противовоспалительной терапии БА, чаще в качестве дополнения к другим противовоспалительным JIC. Действие препаратов развивается постепенно, в течение нескольких недель от начала приёма. После отмены эффект сохраняется длительное время (от нескольких недель до нескольких месяцев). Способствуют более быстрому достижению ремиссии и значительному её удлинению. Характеризуются хорошей переносимостью и высокой безопасностью (из побочных эффектов - только отрыжка рыбьим жиром, тошнота, диарея, повышение кровоточивости).

Противопоказания: аллергия на рыбу, желчнокаменная болезнь, геморрагический синдром.

Ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон). Препарат не зарегистрирован в России, разрешён к клиническому применению у взрослых и детей не моложе 12 лет только в США. Оказывает антиаллергическое и противовоспалительное действие, обусловленное селективным, обратимым ингибированием 5-липоксигеназы, что приводит к уменьшению биосинтеза лейкотриена. Недостаточно эффективен и высокотоксичен (характеризуется гепатотоксичностью, вызывает лейкопению).

3.1.4. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

В России зарегистрированы только зафирлукаст (аколат) и монтелукаст (сингуляр).

Являются селективными конкурентными блокаторами лейкотриеновых рецепторов I типа, блокируя, таким образом, патофизиологические эффекты JIT С4, ЛТ D4 и ЛТ Е4. Оказывают противовоспалительное действие, подавляют аллергические реакции как немедленного, так и замедленного типа.

Назначаются внутрь (зафирлукаст - 2 раза в сут, монтелукаст - 1 раз в сут). Быстро и хорошо всасываются. Почти полностью связываются с БПК. Метаболизируются в печени. Выводятся с желчью; при печёночной недостаточности необходима коррекция режима дозирования.

Особенности применения при БОС:

Широко применяются при лечении различных аллергических заболеваний. Эффективны в качестве препаратов для базисной терапии при различных патогенетических вариантах БА: атопической, аспириновой, холодовой, астмы физического усилия.

Монотерапия блокаторами ЛТ рецепторов возможна при лёгкой персистирующей БА (особенно при невозможности использования или неэффективности ИГКС). При более тяжёлом течении БА могут быть использованы для усиления эффекта ингаляционных или пероральных ГКС. Не применяются для купирования приступов (только для профилактики). Терапевтический эффект монтелукаста достигается после первой дозы, зафирлукаста - в течение первых дней от начала приёма.

63

Применение при беременности и кормлении грудным молоком: Исследования по безопасности применения у беременных женщин отсутству-

ют, при назначении зафирлукаста необходимо оценивать соотношение риск/польза в каждом конкретном случае. Зафирлукаст экскретируется в грудное молоко и не должен назначаться кормящим матерям (при отсутствии жизненной необходимости). Данные о проникновении монтелукаста в грудное молоко отсутствуют.

Нежелательные эффекты: гепатотоксическое действие (от транзиторного повышения трансаминаз до лекарственного гепатита), проходящее самостоятельно после отмены препарата; гриппоподобные симптомы.

Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата, детский возраст (для зафирлукаста - до 12 лет, для монтелукаста - до 6 лет), беременность и вскармливание грудным молоком.

3.1.5. Блокаторы Н1-гистаминовыхрецепторов (антигистаминные препараты)

Основные представители и классификация:

1)Первое поколение (седативные): дифенгидрамин (димедрол), хлоропирамин (супрастин), клемастин (тавегил), прометазин (пипольфен), квифенадин (фенкарол), мебгидролин (диазолин) и др.

2)Второе поколение (неседативные): акривастин (семпрекс), астемизол (гисманал), диметинден (фенистил), терфенадин (бронал, гистадин), азеластин (аллергодил), левокабастин (гистимет), лоратадин (кларитин), эбастин (кестин) и др.: почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, отличаются большей избирательностью действия на HI-рецепторы. Кардиотоксический эффект отмечен в разной степени.

3)Третье поколение (метаболиты): цетиризин (зиртек) и фексофенадин (телфаст): их принципиальное отличие в том, что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения. Главная особенность - неспособность влиять на интервал QT.

Механизм действия и эффекты

Блокируют действие гистамина на HI-рецепторы по механизму конкурент-

ного ингибирования. Сродство данных JIC к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина, поэтому они не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы. Соответственно, HI-блокаторы наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина.

Характеризуются противозудным, противоотечным, антиспастическим, антихолинергическим, антисеротониновым, седативным эффектами, предупреждают гистамининдуцированный бронхоспазм.

Особенности применения при БОС Не имеют самостоятельного значения в лечении БОС. Применяются только

в комбинации с другими противовоспалительными препаратами в тех случаях, когда есть данные о значительной роли гистамина в патогенезе заболевания у

64

утству- 'польза не долмости).

ого по- [тельно

а, детсгремен-

ые пре-

шрамин ин(фен-

i (гисма- ;тин (ал- (кестин) 1И, отлииотокси-

гелфаст): аболитаособен-

(нкурент- 3но ниже, занный с щепторы. дения алкции пре-

:ским, анзедупреж-

гся только х случаях, жевания у

конкретного пациента: отягощенный аллергологический анамнез, высокая эози- нофилия в крови и мокроте, положительные провокационные пробы с гистамином и гиперергические кожные пробы.

Препараты первого поколения не применяются ввиду выраженного угнетения ими ЦНС (в том числе - подавления дыхательного центра и кашлевого рефлекса). Используются препараты второго и третьего поколений (но и они не должны назначаться при острых состояниях).

3.2. Бронхорасширякнцие препараты

По механизму действия подразделяются на следующие группы:

>Стимуляторы адренорецепторов

>М-холиноблокаторы

>Блокаторы фосфодиэстеразы

>Комбинированные препараты короткого действия: беродуал (ипратропия бро-

мид + фенотерол) и комбивент (ипратропия бромид + сальбутамол)

3.2.1. /З-адреномиметики

Возбуждают р2-адренорецепторы гладкомышечных клеток бронхов и соединительнотканных тучных клеток, активируют аденилатциклазу и стимулируют образование цАМФ, что приводит к снижению содержания свободного кальция в клетках. Это препятствует сокращению гладкомышечных клеток бронхов и уменьшает выход медиаторов воспаления, способствующих бронхоконстрикции (гистамина, серотонина), из мастоцитов.

Фармакологические эффекты: дилатация преимущественно дистальных бронхов, усиление мукоцилиарного клиренса.

Классификация:

1. Неселективные: изопреналин (изадрин: таб.); гексопреналин (ипрадол: ДАИ, таб., р-р для парентерального введения); орципреналин (алупент, астмопент: ДАИ, таб., раствор для парентерального введения). Имеют меньше нежелательных эффектов, чем Р + ос-адреномиметики, но могут вызывать АГ, тахикардию, тахиаритмии.

2. Селективные Р2-адреномиметики: По длительности действия

А) Короткого действия: сальбутамол (вентолин; вольмакс; сальбен; сальгим; сальтос; сальбутамол); фенотерол (беротек, партусистен); левальбутерол (R-саль- бутамол) - L-изомер сальбутамола, имеет сходную клиническую эффективность, но меньше нежелательных эффектов; кленбутерол (спиропент); тербуталин (бриканил); пирбутерол; битолтерол; бамбутерол.

Начало действия - через 1-3 мин, длительность действия - 5-6 ч.

Б) Пролонгированного действия: салъметерол (серевент; сальметер); формотерол (оксис; форадил).

Длительность действия - минимум 12 часов. Формотерол начинает действовать так же быстро, как и короткодействующие Р2-агонисты и может применяться для купирования приступов БА, сальметерол начинает действовать только через 0,5-1 ч и не может использоваться для купирования бронхоспазма.

65

По скорости наступления эффекта А) "Быстродействующие" Р2-адреномиметики: препараты короткого действия и

формотерол Б) "Медленнодействующие" Р2-адреномиметики: сальметерол

Показания к применению Р;-адреномиметиков р2-агонисты короткого действия наиболее эффективны для купирования ост-

рого бронхоспазма при любом патогенетическом варианте БА и любой степени тяжести. Сальбутамол имеет меньшую продолжительность действия (4-5 ч) по сравнению с фенотеролом (6-7 ч), но является менее токсичным, более селективным (в 10 раз) и безопасным. Бронходилатирующее действие сальбутамола менее выражено, но клиническая эффективность сопоставима с фенотеролом. Регулярное применение препаратов короткого действия в целом не рекомендуется (ухудшает контроль БА). Увеличение их использования или использование более 1 баллончика в месяц предполагает неадекватный контроль БА и необходимость начала или усиления базисной противовоспалительной терапии.

Р2-агонисты пролонгированного действия являются дополнением к базисной противовоспалительной терапии для обеспечения контроля симптомов, особенно ночных. Необходимо продолжение противовоспалительной терапии, даже если на фоне пролонгированных р,-агонистов состояние значительно улучшается. Показаны для предотвращения приступа, вызванного физической нагрузкой. Формотерол может использоваться как для купирования, гак и для профилактики бронхоспазма, сальметерол - только для профилактики.

Применение пролонгированных препаратов не препятствует применению короткодействующих Р2-агонистов.

Последние исследования показывают, что пациентам с неадекватным контролем симптомов, получающим низкие/средние дозы ИГКС, дополнительное назначение сальметерола дает больший клинический эффект, чем повышение дозы ИГКС в 2 раза и более (уровень доказательности А).

Преимущество ингаляционных р,-агонистов: быстро проникают в бронхолёгочную систему и создают высокие концентрации местно; обеспечивают быстрый эффект. Но при выраженной обструкции, выраженном снижении мощности вдоха, бронхорее контакт препарата со слизистой оболочкой затруднен, и необходим другой путь введения или использование др. бронхолитиков.

При регулярном применении и короткодействующих, и длительнодействующих Р2-адреномиметиков происходит частичная потеря бронходилатирующих свойств препаратов в результате десенситизации Р?-адренорецепторов. Механизмы - фосфорилирование рецептора протеинкиназой А л киназой Р2-адренер- гических рецепторов, снижение экспрессии гена рецептора.

Регулярное применение препаратов короткого действия (фенотерола) значительно ухудшает контроль БА и объективные показатели функции легких (исполь- i зование их по потребности не оказывает влияния на течение заболевания).

Отсроченная медицинская помощь, ухудшение контроля БА могут приводить к необходимости многократного повторного применения препарата, что ведет к развитию серьезных внелёгочных побочных эффектов.

66

Нарастающая гипоксия нарушает функцию ССС: возрастает активность симпатической нервной системы, возникает (+) инотропный эффект, тахикардия, АГ. Это потенцирует эффекты р2-агонистов, приводя к повышению потребности миокарда в кислороде и нарушению реполяризации миокарда. Развивается ишемия миокарда и аритмии, ассоциированные с применением высоких доз агонистов Р2-адренорецепторов.

Способность препаратов влиять на течение БА и смертность зависит от внутренней симпатомиметической активности (ВСА) и селективности Р2-агонистов. Чем выше ВСА и ниже селективность, тем больше бронходилатирующие свойства (повышенная аллергенная нагрузка, маскировка ухудшения БА, отсроченная медицинская помощь) и выше вероятность развития внелегочных побочных эффектов. Фенотерол, орципреналин, изопреналин - высокая ВСА (полные агонисты РЬ2-адренорецепторов).

Применение при беременности и кормлении грудным молоком:

В настоящее время отсутствуют адекватные контролируемые исследования безопасности применения Р2-агонистов у беременных. Использование их возможно, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Потенциальный риск от плохо контролируемой БА у беременных значительно превышает потенциальный риск от применения всех ингаляционных препаратов, используемых в настоящее время для лечения БА.

Все селективные Р2-адреномиметики секретируются в молоко в очень незначительных концентрациях и рассматриваются как безопасные при применении во время лактации.

Нежелательные эффекты р;-адреномиметиков:

•При применении в высоких дозах или повышенной чувствительности к препаратам - тремор кистей рук, ощущение внутренней дрожи и напряженности

•При использовании в высоких дозах - тахикардия, АГ, стенокардия

•Гипокалиемия

•Снижение тонуса и угнетение сократительной активности матки (необходимо помнить о возможности нарушения родового акта при применении терапевтических доз ингаляционно)

•Парадоксальный бронхоспазм (вплоть до жизнеугрожающего). Может быть связан с применением любых ингаляционных форм, чаще происходит при первой ингаляции из нового баллончика. Необходимо немедленное прекращение ингаляций конкретного препарата и применение др. препаратов из этой или иной фармгруппы.

•Аллергические реакции

Противопоказания:

• Гиперчувствительность к компонентам препарата Должны применяться с осторожностью у пациентов с патологией ССС, осо-

бенно с ИБС, АГ, аритмиями; при конвульсивных расстройствах, гипертиреозе, феохромацитоме, СД (высокие дозы в/в препаратов усиливают проявления СД и

кет о ацидоза), гипокалиемии.

67