Untitled

Передозировка:

1. Со стороны бронхолёгочной системы:

•Синдром рикошета (парадоксальный эффект): ухудшение состояния после очередной ингаляции (32-агониста (спазм предальвеолярных сфинктеров)

•Синдром "замыкания" легких: нарастание симптомов ДН (увеличение отека слизистой оболочки бронхов в результате расширения бронхиальных сосудов, особенно мелкого калибра)

•Синдром "немого" легкого: отсутствие дыхания над отдельными участками

легкого (заполнение мелких бронхов вязким транссудатом плазмы крови) Применяются ГКС в высоких дозах в/в, метилксантины.

2.Внелёгочные симптомы:

•Тахикардия, АГ, боль за грудиной, гипокалиемия, судороги. Тяжелые сердеч- но-сосудистые нарушения могут приводить к смерти.

При тяжелых явлениях передозировки показано применение кардиоселективных БАБ (небиволол, бетаксолол, метопролол), но они могут провоцировать развитие приступа БА! Диализ неэффективен.

3.2.2. М-холинолитики

Основные представители: ипратропия бромид (атровент: ДАИ 20 мкг/доза, р- р для ингаляций 0,25% - 20 мл; беродуал (ипратропия бромид + фенотерол): ДАИ (20 мкг/доза + 50 мкг/доза), р-р для ингаляций (250 мкг/мл + 500 мкг/мл); комбивент (ипратропия бромид + сальбутамол): ДАИ (20 мкг/доза + 120 мкг/доза); окситропия бромид (оксивент: ДАИ 100 мкг/доза); тиотропия бромид (с пир ива: ПИ 18 мкг/доза).

Механизм действия и эффекты. Блокируют М-холинорецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева (преимущественно на уровне крупных и средних бронхов), конкурируя с ацетилхолином, и подавляют рефлекторную бронхоконстрикцию. Блокада Ml - и МЗ-холинорецепторов вызывает бронходилатацию, а ингибирование пресинаптических М2-субтипа рецепторов способствует сужению бронхов и является фармакологически невыгодной.

Ипратропия бромид и окситропия бромид являются неселективными антагонистами М-холинорецепторов. Тиотропия бромид преимущественно блокирует Ml - и МЗ-рецепторы и характеризуется большей антихолинергической активностью.

Препараты эффективно предупреждают бронхоспазм, возникающий в результате вдыхания сигаретного дыма и других поллютантов, холодного воздуха, действия различных бронхоспазмирующих веществ, а также спазм бронхов, связанный с парасимпатикотонией.

Фармакокинетика и режим дозирования:

Назначаются ингаляционно. Мало растворимы в жирах и плохо проходят через биологические мембраны. Около 10% шкалированной дозы достигают мелких бронхов (и частично всасывается), остальная часть оседает в ротоглотке и проглатывается. В ЖКТ практически не абсорбируются и экскретируются с фекалиями.

Всосавшаяся часть (небольшая) ипратропия бромида метаболизируется в печени до неактивных или слабоактивных метаболитов; тиотропия бромид почти не подвергается биотрансформации; выводится с мочой.

Бр<

продол 8-10 ч, Ищ димост необхо Осс Осг препар назнача

ТИХОЛИ1

эффект<

особенг

ХОЛИНО.Г

В ко случае х левых ч£ хорея, 6f и др.); м

При

Аде1

линолит

необход] при назв Неж( спазм, к] шение В Прот

•Гиперч;

•Гиперч;

•Береме!

•Для тис

Сост

рокачест! мику и сн

Отриь пени усил

3.2.3.

Основ

1.Коротю

2.Пролон

ДУР, ДУР лонг, ве]

68

Бронходилатирующий эффект развивается через 5-10 мин после ингаляции и продолжается для ипратропия бромида - в течение 5-6 ч, окситропия бромида - 8-10 ч, тиотропия бромида - более 24 ч.

Ипратропия бромид назначается по 2 ингаляции 4 раза в сутки (при необходимости - 6 раз в сутки), окситропия бромид - 2 ингаляции 2 раза в сутки (при необходимости - 6 раз в сутки), тиотропия бромид - по 1 ингаляции 1 раз в сутки.

Особенности применения при БОС:

Основное показание к применению М-холинолитиков - ХОБЛ (являются препаратами выбора). При БА в качестве единственных бронхолитиков могут назначаться только в случае невозможности применения р,-агонистов (т.к. антихолинергические препараты характеризуются меньшей скоростью развития эффектов и меньшей эффективностью), например, при тяжёлой патологии ССС,

особенно ИБС, АГ, тахиаритмиях (в бронхорасширяющих дозах ингаляционные холинолитики практически не оказывают влияния на ССС).

В комбинации с Р2 - а д р е н о ми м ет и к а м и М-холинолитики при БА эффективны в случае холодовой астмы, астмы, вызванной вдыханием холодного воздуха или пылевых частиц, а также при наличии у пациента стойких признаков ваготонии (бронхорея, брадикардия, гипергидроз ладоней и подошв, стойкий красный дермографизм и др.); могут назначаться с целью профилактики ночных приступов удушья.

Применение при беременности и лактации Адекватных исследований по безопасности применения ингаляционных хо-

линолитиков при беременности нет. При назначении беременным женщинам необходимо оценивать соотношение риск/польза в каждом конкретном случае; при назначении кормящим матерям следует соблюдать осторожность.

Нежелательные эффекты: сухость во рту, кашель, пародоксальный бронхоспазм, кратковременные расстройства аккомодации (расширение зрачка, повышение ВГД) при попадании в глаза, аллергические реакции.

Противопоказания:

•Гиперчувствительность к компонентам препарата

•Гиперчувствительность к атропину и его производным

•Беременность (I триместр)

•Для тиотропия бромида - возраст до 18 лет

Состорожностью должны применяться при закрытоугольной глаукоме и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (могут ухудшать уродинамику и способствовать задержке мочи).

Отрицательных лекарственных взаимодействий не выявлено. В некоторой степени усиливают бронходилатирующий эффект Р2-агонистов и метилксантинов.

3.2.3. Метилксантины (ингибиторы фосфодиэстеразы)

Основные представители:

1.Короткого действия: теофиллин, аминофиллин;

2.Пролонгированные лекарственные формы теофиллина: теопек, теотард, теодур, дурофиллин, дипрофиллин, ретафил, уни-дур, эуфиллин ретард N, эуфиллонг, вентакс, диффумал 24, афониллум SR, спофиллин ретард и др.

69

Механизм действия и эффекты. Являются неселективными ингибиторами фосфодиэстеразы, т. е. всех ее 5 типов, в том числе адениловой (III и IV типы) и гуаниловой (V тип). Ингибирование ФДЭ III типа приводит к увеличению концентрации цАМФ в гладкомышечных клетках, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитоплазме. Блокирование IV изофермента ведет к подавлению функции тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов. Таким образом, метилксантины вызывают расслабление гладкомышечных клеток бронхов (а также органов ЖКТ и матки, сосудов), уменьшают высвобождение медиаторов воспаления (гистамина, серотонина и др.) из тучных клеток и эозинофилов, оказывают иммуномодулирующее действие.

Кроме того, препараты проявляют антагонизм к аденозиновым рецепторам бронхов, уменьшают количество рецепторов 1 типа, увеличивают число рецепторов II типа, вызывая дополнительный бронходилатирующий эффект (при БА преобладает возбуждение Aj-аденозиновых рецепторов, что приводит к бронхоконстрикции).

Улучшают вентиляцию лёгких, повышая тонус дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и диафрагмы), стимулируя дыхательный центр и расширяя сосуды легких. Повышают мукоцилиарный клиренс.

Тормозят агрегацию тромбоцитов (ингибируют фактор активации тромбоцитов и ШТ2а), повышают устойчивость эритроцитов к деформации (улучшают реологические свойства крови) и нормализует микроциркуляцию.

Метилксантины оказывают кардиостимулирующее действие (увеличивают частоту и силу сердечных сокращений) и слабый диуретический эффект (повышают скорость клубочковой фильтрации за счёт расширения сосудов почек, понижают канальцевую реабсорбцию воды в почечных канальцах). Стимулируют желудочную секрецию.

Метилксантины хорошо всасываются при приёме внутрь, не подвергаются пресистемному метаболизму в печени. Связываются с белками плазмы крови на 40-60%. Свободно распределяются в тканях (за исключением жировой), проникают через гистогематические барьеры (ГЭБ, плацентарный). Подвергаются биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов и кофеина. Экскретируюгся в основном почками, частично выделяются с грудным молоком.

Факторы, снижающие клиренс метилксантинов: возраст старше 60 лет, период новорожденности, заболевания печени, печёночная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, пневмония, повышенная температура тела, гипотиреоз, беременность, ХОБЛ, диета, богатая углеводами (или использование раствора глюкозы в качестве растворителя при парентеральном введении препарата)

идиета, бедная белками, этиловый спирт в высоких дозах. Одновременное применение некоторых ЛС (циметидина, макролидов, эстрогенов, интерферонов, фторхинолонов, хлорамфеникола (левомицетина), дисульфирама, пентоксифиллина, пропафенона, бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и др.).

Факторы, повышающие клиренс метилксантинов: гипертиреоз, курение табака

имарихуаны: при отказе от курения необходимо снижение дозы, этиловый спирт в низких дозах, употребление жареной и приготовленной на гриле пищи, диета, богатая белками и бедная углеводами. А также одновременное применение некоторых ЛС: карбамазепина, рифампицина, фенобарбитала, фенитоина и др.

70

При этом метилксантины имеют узкий терапевтический коридор (действуют в дозах, близких к токсическим) и требуют проведения лекарственного мониторинга: у тяжелобольных пациентов - каждые 24 ч, при длительном применении препаратов - периодически (каждые 6-12 мес.). Оптимальные терапевтические концентрации метилксантинов - 10-20 мкг/мл.

Особенности применения при БОС:

Применяются при БОС различного генеза: БА (препарат выбора при астме физического усилия, дополнительное средство при других формах БА), ХОБЛ (хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких, в том числе осложнённые лёгочной гипертензией и7 или легочным сердцем.

При лёгкой персистирующей БА метилксантины могут применяться в качестве монотерапии, при среднетяжёлой и тяжёлой - только в комбинации с ИГКС или другими противовоспалительными препаратами (менее эффективны в сравнении с Р2-агонистами).

Назначаются как с целью предупреждения бронхоспазма (перорально), так и с целью купирования тяжёлых приступов удушья или астматического статуса (в/в).

Для препаратов короткого действия лечение начинают с минимальной дозы: для взрослых - 6-8 мг/кг/сут (но не более 400 мг/сут), разделяя её на 3-4 приема. При хорошей переносимости возможно дальнейшее увеличение дозы на 25% через каждые 3-4 дня до максимальной 13 мг/кг/сут (не более 900 мг/сут). Для детей 1 - 15 лет начальная доза - 16 мг/кг/сут (не более 400 мг/сут), максимальная доза зависит от возраста. Поскольку метилксантины плохо проникают в жировую ткань, доза рассчитывается на основании идеального веса.

Для пролонгированных лекарственных форм подбор дозы рекомендуется проводить с помощью лекарственных форм с немедленным высвобождением по описанной выше схеме, т.к. существуют препараты с небольшой разовой дозой, и короткая продолжительность действия обеспечивает более высокую безопасность. После окончательного подбора дозы переходят на ЛФ с замедленным высвобождением 12-ти или 24-х часового действия.

Вкачестве альтернативы может служить начало терапии сразу с пролонгированных ЛФ в различных разовых дозировках (а также таблетки можно делить пополам, но нельзя разжёвывать, измельчать или растворять).

Вострых ситуациях (в составе комплексной терапии), как правило, назначается аминофиллин: 2,4% раствор разводят в 0,9% растворе натрия хлорида (не рекомендуется использование раствора глюкозы, поскольку это может привести

кзамедлению биотрансформации аминофиллина) и вводят в/в медленно или капельно (предпочтительнее ввиду большей продолжительности действия и более высокой безопасности).

Купирующая (насыщающая) доза составляет 5-6 мг/кг идеального веса. При в/в струйном введении эффект сохраняется около 40 мин, при капельном - 1,5-2 часа.

При необходимости в последующем переходят на поддерживающую дозу, составляющую 50% от насыщающей, которая может вводиться (в/в капельно) каждые 6 часов до купирования или достижения максимальной суточной дозы 2 г (с учётом всех путей введения).

71

Применение при беременности и кормлении грудным молоком: Адекватные исследования по безопасности применения у беременных женщин

отсутствуют. При назначении метилксаитинов необходимо оценивать соотношение риск/польза в каждом конкретном случае. Препараты экскрегируются в грудное молоко и могут вызывать возбуждение и другие проявления токсичности у младенца, поэтому необходимо решать вопрос о прекращении приёма метилксаитинов кормящей матерью или о прекращении вскармливания грудным молоком.

Нежелательные эффекты:

1)При концентрациях, не превышающих терапевтические (менее 20 мкг/мл):

•Кофеиноподобные симптомы: изжога, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, бессонница, ощущение приливов крови к лицу (у 50% пациентов в начале лечения; обычно транзиторные и исчезают при длительном применении)

•Другие симптомы: диарея, раздражительность, беспокойство, мелкий тремор скелетной мускулатуры, преходящее увеличение диуреза

2) При концентрациях, превышающих терапевтические (более 20 мкг/мл):

•Тахиаритмии (желудочковые и наджелудочковые) вплоть до жизнеугрожающих, провокация приступов стенокардии (вплоть до инфаркта миокарда), гипотония

•Судороги (нередко резистентные к антиконвульсантам); лечение - производные бензодиазепина: диазепам 0,1-0,2 мг/кг каждые 1-3 мин до прекращения судорог, при повторных судорогах - фенобарбитал 20 мг/кг в виде инфузии 30-60 мин; барбитуровая кома или общий наркоз - при эпистатусе

•Тахипноэ и гипервентиляция

3) Независимые от концентрации:

•Аллергические реакции, реакции на месте введения (уплотнение, гиперемия, болезненность при внутримышечном введении)

Противопоказания:

•Эпилепсия (если пациент не получает противосудорожных препаратов)

•Язвенная болезнь в фазе обострения, гастрит с повышенной кислотностью, недавнее кровотечение из ЖКТ

•Тяжелая артериальная гиперили гипотензия, тяжелые тахиаритмии

•Геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку глаза

•Детский возраст (до 3 лет; для пролонгированных пероральных форм - до 12 лет)

•Кормление грудным молоком

•Гиперчувствительность к теофиллину или к другим производным ксантина (кофеину, пентоксифиллину, теобромину)

3.3.Принципы ступенчатого подхода к терапии бронхиальной астмы

Существует два подхода к ступенчатой терапии БА:

1)Step up - лечение начинают со ступени, соответствующей тяжести течения заболевания, а при отсутствии желаемого эффекта переходят на более высокую ступень;

2)Step down - терапию начинают с более высокой ступени, чтобы добиться быстрого эффекта (например, с короткого курса системных ГКС или ИГКС в сред-

72

них или высоких дозах); после достижения контроля БА переходят на более низкую ступень - ИГКС в минимальных дозах или стабилизаторы мембран тучных клеток, или другие противовоспалительные препараты. Является более предпочтительным.

После достижения контроля эффективность терапии следует пересматривать каждые 3-6 месяцев. Любое обострение Б А требует пересмотра фармакотерапии. Лечение обострений в амбулаторной практике складывается из назначения ГКС внутрь и применения высоких доз ингаляционных р,-агонистов.

3.4.Принципы лечения ХОБЛ

>Обучение пациентов

>Прекращение курения (строго обязательно!)

>Медикаментозная терапия:

•Бронходилатирующая терапия (рассматривается как базисная, все остальные средства и методы должны применяться только в сочетании с бронхолитиками!)

•ГКС

•Мукорегуляторная терапия

•Противоинфекционная терапия

>Коррекция дыхательной недостаточности (оксигенотерапия показана при снижении Ра02 в крови до 60 мм рт. ст., снижении Sa02 < 85% при стандартной пробе с 6-минутной ходьбой и < 88% в покое; предпочтение отдается длительной (18 часов в сутки) малопоточной (2-5 л/мин) кислородотерапии как в стационарных условиях, так и на дому)

>Реабилитационная терапия

Медикаментозное лечение представлено в таблице 4.

Таблица 4 Медикаментозное лечение (на основании The Global Initiative for chroni c

Obstructive Lung Disease (GOLD) 2006)

	Стадии	0: Стадия	1: Легкая	II: Средней	III: Тяжелая	IV: Очень тяжелая
	ХОБЛ	риска		тяжести
		Избегать факторов риска, вакцинация против гриппа

+бронходилататоры короткого действия по мере надобности

+длительное регулярное лечение одним или более пролонгированным бронходилататором;

+реабилитация

+ИГКС при частых обострениях

+длительная оксигенотера пия при хронической ДН;

+решение вопроса

охирургическом лечении

Антихолинергические препараты способны воздействовать на основной спектр патофизиологических нарушений, развивающихся при ХОБЛ, и являются препаратами выбора (парасимпатический тонус - единственный обратимый компонент бронхообструкции при ХОБЛ), предпочтительнее - тиотропия бромид.

В случаях недостаточного контроля течения болезни рекомендуется комбинированное лечение бронхолитиками, которое можно назначать больным ХОБЛ со стабильным течением, начиная со средней степени тяжести (II стадии). Комбинация холинолитика с длительно действующим (32 -адреномиметиком является наиболее эффективной и безопасной.

ИГКС рассматриваются в качестве дополнения к регулярно применяемым бронхолитическим препаратам длительного действия и используются у пациентов с ОФВ1 < 50 % от должного (тяжелое / крайне тяжелое течение ХОБЛ), при повторяющихся обострениях заболевания - например, 3 обострения за последние три года. Тяжелое или крайне тяжелое течение ХОБЛ (III или IV стадии) является показанием к назначению фиксированной комбинации ИГКС и длительно действующих бронходилататоров (уровень доказательности А).

ИГКС эффективны лишь у 10-30% пациентов с ХОБЛ.

Для профилактики обострения ХОБЛ большое значение имеет противогриппозная вакцинация, которую необходимо проводить ежегодно в октябре - первой половине ноября.

Антибактериальные препараты назначают только при обострениях инфекционного происхождения: в случае наличия клинических признаков интоксикации, увеличении количества мокроты и появлении в ней гнойных элементов.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Выберите один или несколько правильных ответов.

1.КРОМОГЛИКАТ НАТРИЯ НАИБОЛЕЕ ПОКАЗАН БОЛЬНЫМ С

1.дисгормональной формой бронхиальной астмы

2.инфекционно-зависимой формой бронхиальной астмы

3.аспириновой астмой

4.атопической бронхиальной астмой

5.астме физического усилия

2.ПОКАЗАНИЕ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ КЕТОТИФЕНА ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

1.дисгормональная форма бронхиальной астмы

2.инфекционно-зависимая форма бронхиальной астмы

3.аспириновая астма

4.бронхиальная астма с внелёгочными признаками атопии

5.астма физического усилия

3.НАЗНАЧИТЬ ПРЕПАРАТ БОЛЬНОМУ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ II СТ., СТЕНОКАРДИИ НАПРЯЖЕНИЯ II ФК В СОЧЕТАНИИ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ ФИЗИЧЕСКОГО УСИЛИЯ

1.празозин

2.нитросорбид

3.пропранолол

4.моксонидин

5.дилтиазем

74