фарма2

Преимущества препаратов: оказывают благоприятное действие на липидный спектр, не вызывают метаболических нарушений; оказывают более физиологичное расслабляющее действие на сосуды, в меньшей степени вызывают импотенцию, оказывают симптоматическое облегчение при гипертрофии простаты.

Побочные эффекты: ортостатическая гипотония (принимать перед сном); задержка жидкости, утомляемость; желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея, холестаз); геморрагический синдром (тромбоцитопения, геморрагическая пурпура, носовые кровотечения); со стороны ЦНС (головная боль, сонливость, расстройства зрения, тремор).

Противопоказания:

1.Абсолютные: ортостатическая гипотония, тяжелая СН

2.Относительные: ХСН

Рекомендуемые дозы блокаторов а, -адренорецепторов представлены в таблице 17. Таблица 17

Рекомендуемые дозы блокаторов а,-адренорецепторов

	Препарат	Длительность	Максимальное	Терапевтическая	Кратность
		действия, час	действие, час	доза, мг/сут	приема
	Доксазозин	18-36	4-6	1-16	1
	Доксазозин ретард	24	6-8	4-8	1
	Празозин	4-6	30 мин	1-20	2-3
	Теразозин	18-24	1-2	1-20	1-2

Взаимодействие с другими препаратами отражено в таблице 18.

Таблица 18 Взаимодействие с^-адреноблокаторов с другими препаратами

алкоголь	усиление гипотензивного эффекта
анестетики местные	усиление гипотензивного эффекта
антидепрессанты	усиление гипотензивного эффекта
антипсихотические	усиление гипотензивного эффекта
анксиолитики и снотворные	усиление гипотензивного и седативного эффекта
бета-блокаторы	усиление гипотензивного эффекта
глюкокортикостероиды	ослабление гипотензивного эффекта
диуретики	усиление гипотензивного эффекта
НПВС	ослабление гипотензивного эффекта
оральные контрацептивы	ослабление гипотензивного эффекта

Фентоламин - неселективный альфа-адреноблокатор - используется для лечения гипертонии при феохромоцитоме.

7.2.3.р-адреноблокаторы

(З-адреноблокаторы - класс лекарственных препаратов, селективно связывающихся с (3-адренорецепторами и обладающих свойством конкурентного обратимого антагонизма в отношении эффектов (3-адренергической стимуляции в различных органах и тканях.

В таблице 19 приводятся эффекты, обусловленные стимуляцией (3-адрено- рецепторов, расположенных в различных органах и тканях.

144

Таблица 19

Эффекты стимуляции (3-адренорецепторов

	Локализация	Рецептор	Результат стимуляции
	Сердце	(31	Увеличение ЧСС, усиление силы сокращений,
			повышение возбудимости, проводимости, автоматизма
	ЮГА почек	Р1	Увеличение высвобождения ренина
	Сосуды	(3 2	Расширение
	Бронхи	Р 2	Расширение
	Скелетные мышцы	Р 2	Увеличение сократимости, тремор, гликогенолиз,
			стимуляция транспорта калия в клетку
	Печень	Р 2	Гликогенолиз и глюконеогенез
	Островки Лангерганса	Р 2	Секреция инсулина и глюкагона
	Желчный пузырь и протоки	Р 2	Расслабление
	Детрузор мочевого пузыря	Р 2	Расслабление
	Матка	Р 2	Расслабление
	жкт	Р2	Расслабление, ослабление перистальтики
	Нервные окончания	Р 2	Стимуляция высвобождения норадреналина
	Щитовидная железа	Р 2	Конверсия Т4 в ТЗ
	Паратиреоидные железы	Р 2	Секреция паратгормона
	Жировая ткань	РЗ	Липолиз

Высказывается мнение, что антигипертензивное действие селективных БАБ несколько выше, чем неселективных. Однако по мере увеличения дозировки селективность уменьшается.

Неселективные БАБ предпочтительны при лечении эссенциального тремора, мигрени, портальной гипертензии.

Некоторые БАБ обладают парадоксальным свойством блокировать (3-адре- норецепторы и стимулировать их одновременно (препараты с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА)). Эти лекарственные средства в меньшей степени замедляют ЧСС, снижают сердечный выброс, влияют на общее периферическое сопротивление. Но выяснилось, что кардиопротективный эффект и способность предотвращать внезапную сердечную смерть зависит от выраженности бета-блокирующего действия. Следовательно, целесообразность применения этой группы БАБ не доказана.

Наличие у некоторых БАБ свойства вызывать периферическую вазодилатацию связывают либо с дополнительной блокадой а ,-адренорецепторов (карведилол и лабеталол), либо со стимуляцией Р ,-адренорецепторов (целипролол), либо выработкой эндогенного релаксирующего фактора - оксида азота (небиволол).

Классификация БАБ представлена в таблице 20.

145

Таблица 20 Классификация бета-блокаторов в зависимости от селективности, наличия

ВСА и вазодилатирующих свойств

Неселективные		Селективные		а1 и р
р1+р2		(31
Без ВСА	С ВСА	Без ВСА	С ВСА
надолол	окспренолол	атенолол	Ацебутолол	карведилол *
пролранолол	пиндолол	эсмолол	целипролол*	(без ВСА)
соталол	пенбутолол	метопролол		лабеталол*
тимолол	алпренолол	бисопролол		(с ВСА)
		бетаксолол
		небиволол*

Примечание: * БАБ с вазодилатирующими свойствами

Важное значение в клинической практике имеет растворимость БАБ в жирах и воде. Все БАБ можно разделить на гидрофильные, липофильные и амфофильные (таблица 21).

				Таблица 21
	Классификация бета-блокаторов по липофильности
		Липофильные	Гидрофильные	Амфофильные
		метопролол	атенолол	Бисопролол
		пропранолол
			надолол
	Представители	тимолол		целипролол
			соталол
		карведилол		пиндолол
			эсмолол
		бетаксолол
	Абсорбция из ЖКТ	полностью	частично	частично
	Метаболизм в печени	да	нет	частично
	Биодоступность	низкая	высокая	высокая
	T 1/2	1-5 ч	6-24 ч	6-24 ч
	Проникновение в ЦНС	да	нет	да
	Выведение	печень	почки	печень + почки

Липофильные БАБ быстро и полностью абсорбируются из ЖКТ и метаболизируются в кишечной стенке и печени (эффект первого прохождения). Следовательно, при приеме их внутрь биодоступность низкая (10 - 30%). Эти лекарства могут аккумулироваться у пациентов со сниженным печеночным кровотоком (т.е. у пожилых, при застойной СН, циррозе печени) и вступать в отрицательное взаимодействие с рядом препаратов. Липофильные лекарства легко проникают через ГЭБ и оказывают более мощное влияние на центральную вегетативную регуляцию с одной стороны и могут способствовать развитию депрессии с другой.

Гидрофильные препараты абсорбируются не полностью из ЖКТ, выделяются почками в неизменном виде. Они имеют более длительный период полувыведения и не взаимодействуют с другими метаболизируемыми в печени лекарствами. Гидрофильные БАБ практически не проникают через ГЭБ. Элиминация замедляется, когда снижается скорость клубочковой фильтрации, то есть у пожилых, при ХГ1Н.

Амфофильные БАБ обладают более широкими возможностями для использования, поскольку их можно применять у лиц с умеренной как печеночной, так

146

и почечной недостаточностью. Препараты имеют низкий эффект первого прохождения, проникают в ЦНС и выводятся в равной степени печенью и почками.

Взаимодействие бета-блокаторов с другими препаратами представлено в таблице 22.

Таблица 22 Лекарственные взаимодействия с участием бета-блокаторов

	Алкоголь	усиление гипотензивного эффекта
	Анестетики местные	усиление гипотензивного эффекта
	Аналгетики	ослабление гипотензивного эффекта
	Антиаритмики	повышение риска кардиодепрессивного действия, брадикардии
	Рифампицин	уменьшает концентрацию в плазме бисопролола и пропранолола
	Антидеп рессанты	повышение концентрации в плазме
	Антидиабетические	усиление гипогликемического эффекта, маскируются симптомы
		гипогликемии
	Клонидин	усиление брадикардии
	Анксиолитики и снотворные	усиление гипотензивного эффекта
	Верапамил,дилтиазем	повышение риска брадикардии и АВ-блокад
	Сердечные гликозиды	повышение риска брадикардии и АВ-блокад
	Глюкокортикостероиды	ослабление гипотензивного эффекта
	Эрготамин	усиление периферической вазоконстрикции
	Миорелаксанты	усиление эффекта
	Средства для в/в наркоза	повышают отрицательное инотропное, гипотензивное
		и бронхоспастическое действие
	Оральные контрацептивы	ослабление гипотензивного эффекта
	М-холиномиметики	повышение развития аритмий
	Адреномиметики	выраженная АГ
	Теофиллин	усиление развития бронхоспазма
	Тироксин	ослабление эффекта
	Циметидин	повышение концентрации в плазме
	Анти коагулянты	усиливают антиаритмический эффект

Несмотря на возможное потенцирование нежелательных эффектов БАБ некоторыми препаратами, их комбинированное применение при необходимости не исключается, а проводится под более тщательным контролем.

7.3. Антагонисты кальция

Антагонисты кальция (АК) - весьма неоднородная по химической структуре группа лекарственных препаратов, общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов. В

ССС обнаружены иотенциалзависимые кальциевые каналы L- и Т-типа. Каналы L-типа (медленные) локализованы на поверхности цитогшазматической мембраны кардиомиоцитов, клеток синусового узла и АВ-узла проводящей системы сердца, гладкой и скелетной мускулатуры. Каналы Т-типа (быстрые) расположены на поверхности цитоплазматической мембраны клеток фетального миокарда, синусового узла, волокон Пуркинье, гладкомышечных клетках сосудистой стенки.

147

Существует классификация АК по химической структуре и эволюционная классификация, направленная на создание препаратов с более совершенными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками (представ-

лена в таблице 23).		•		Таблица 23
	Классификация антагонистов кальция
	Первое	Второе поколение		Третье
	поколение	И-а	И-Ь	поколение
Дигидропиридины	Нифедипин	Нифедипин	Фелодипин	Амлодипин
		Никардипин	Нисольдипин	Лацидипин
		Фелодипин	Исрадипин	Мибефрадил
			Нимодипин	Лерканидипин
			Нитрендипин
Фенилалкиламины	Верапамил	Верапамил	Галлопамин
			Анипамил
			Тиапамил
Бензотиазипины	Дилтиазем	Дилтиазем	Клентиазем

Общим свойством АК является липофильность, которой объясняются их хорошая всасываемость в ЖКТ (90 - 100%), и активное связывание с белками плазмы. Основные фармакологические эффекты АК представлены в таблице 24.

Таблица 24

Фармакологические эффекты антагонистов кальция

Параметр		Верапамил	Дилтиазем	Нифедипин	Мибефрадил
ПВ		t	t	t t	t
ЧСС		• • •	• •	Т t	•
АВ-проведение		• • •	• •	0	0/D
Сократимость миокарда		• •		0	0
Примечание: ПВ -	периферическая вазодилатация;			t- увеличение	(усиление); •

- уменьшение (ослабление); 0 - отсутствие существенного эффекта.

Первым и пока единственным представителем АК Т-типа является мибефрадил. В терапевтических дозах он действует преимущественно на кальциевые каналы Т-типа, расположенные в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки и специализированных клетках синусового узла и АВ соединения. И только в более высоких дозах он в одинаковой мере инактивирует потенциалзависимые кальциевые каналы L- и Т-типа. По своим фармакологическим свойствам мибефрадил занимает как бы промежуточное положение между кардиоселективными и вазоселективными АК L-тииа: он вызывает вазодилатацию и уменьшает ЧСС, не оказывая при этом существенного влияния на сократительную способность миокарда и предсердно-желудочковую проводимость.

Для лечения артериальной гипертензии АК применяются в следующих случаях: у пожилых пациентов, при изолированной систолической гипертензии, наличии стенокардии, при заболеваниях периферических сосудов, при наличии каротидного атеросклероза (особенно недигидропиридиновые), при наличии

148

диабетической нефропатии (особенно недитидропиридины). Эффект не зависит от содержания натрия в плазме, от приема НПВС.

ЛК уменьшают частоту инсульта, ИБС, сердечно-сосудистых катастроф, кардиальной смерти; по сравнению с БАБ одинаково действуют на ССС, но несколько увеличивают частоту развития ХСН.

Взаимодействие с другими препаратами представлено в таблице 25. Таблица 25

Взаимодействия с участием антагонистов кальция

	Взаимодействующее вещество	АК	Результат
	дигоксин	верапамил	увеличение уровня дигоксина в крови
			на 40-90%
	альфа-блокаторы	верапамил дилтиазем	избыточная гипотония
		дигидропиридины
	хинидин	верапамил	избыточная гипотония
	пропранолол	дигидропиридины	увеличение уровня пропранолола
	бета-блокаторы	Верапамил дилтиазем	потенцирование кардиодепрессивного
			эффекта
	карбамазепин	верапамил	увеличение уровня карбамазепина в крови
	рифампицин	верапамил	снижение биодоступности верапамила
	циметидин	верапамил дилтиазем	увеличение уровня АК в плазме крови
		дигидропиридины
	циклоспорин	дилтиазем	увеличение уровня циклоспорина

7.4.Ингибиторы ангиотензин-прсвращающего фермента (иАПФ)

Взависимости от характера химической группы, в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают:

•препараты, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, пивалоприл, зофеноприл)

•препараты, содержащие карбоксильную группу (эналаирил, лизиноприл, рамиприл, трандалоприл, периндоприл, квинаприл, беназеприл, цилазаприл, спираприл)

•препараты, содержащие фосфонильную группу (фозиноприл)

Существенным различием в химических формулах современных иАПФ является наличие или отсутствие сульфгидрильной группы. Эта группа может повышать активность ингибитора, то есть степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время с наличием сульфгидрильной группы связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов, таких как нарушение вкуса, кожная сыпь. Эта же сульфгидрильная группа вследствие легкого ее окисления может быть причиной более короткой продолжительности действия препарата.

По продолжительности клинического эффекта иАПФ делятся на препараты:

•короткого действия, которые необходимо принимать 2-3 раза в сутки

•средней продолжительности действия (2 раза в сутки)

•длительного действия, которые в большинстве случаев достаточно принимать 1 раз в сутки

149

Гемодинамические эффекты ИАПФ:

•Артериальная и венозная вазодилатация (снижение OIICC, снижение АД)

•Улучшение регионарного кровообращения (коронарного, церебрального, почечного, мышечного)

Органопротективное действие ИАПФ:

•Кардиопротективное: предотвращение и обратное развитие гипертрофии и дилатации ЛЖ

•Ангиопротективное: предотвращение гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток и обратное развитие гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки

•Нефропротективное: увеличение нагрийуреза и диуреза, задержка калия в организме, вазодилатация артериол почечных клубочков, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток

Нейрогум оральные эффекты ИАПФ:

•Снижение активности РААС (снижение уровня ангиотензина И, альдостерона) и САС (снижение уровня норадреналина, вазопрессина)

•Повышение активности калликреин-кининовой системы (повышение уровня кининов и ПГ 12 и Е2)

•Повышение уровня эндотелинзависимого релаксирующего фактора Метаболические эффекты ИАПФ:

•Повышение уровня калия

•Повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и улучшение метаболизма глюкозы

•Антиоксидантное действие

За счет блокады разрушения брадикинина иАПФ вызывают следующие эффекты: замедленное сокращение мускулатуры кишечника (мобилизация кальция); вазодилатацию, снижение агрегации тромбоцитов, защиту эндотелия (синтез оксида азота, простациклина); кашель, отек слизистой дыхательных путей (формирование Г1Г); защиту сердца от повторной ишемии (прекондиционирование).

Среди иАПФ наиболее низкая биодоступность отмечается у трандолаирила, лизиноприла, моэксиприла и фозиноприла. У прочих препаратов рассматриваемый показатель существенно выше. Биодоступность эналаприла среди всех иАПФ наиболее высока.

Для всех иАПФ характерна почечная элиминация, однако только лизиноприл выводится исключительно почками и лишь в неизмененном виде. Остальные препараты элиминируются не только почками, но и печенью, однако доля печеночной экскреции у разных препаратов различается. Наличие дополнительного печеночного пути элиминации имеет важное значение при выборе ЛС у больных с нарушенной функцией почек.

Режим дозирования иАПФ представлен в таблице 26.

150

		Режим дозирования и АПФ			Таблица 26
			Длительность	Частота приема	Разовая доза (мг)
Препарат	T1/2, ч		гемодинамических
			эффектов (ч)	в сутки
Беназеприл	11		24	1-2	5-20
Каптоприл	1-6		6-12	3	25-50
Квинаприл	2		24	1-2	10-20
Лизиноприл	10-13		>24	1	10-40
Моэксиприл	29-30		24	1	7,5-15
Периндоприл	7-9		24	1	4-8
Рамиприл	10-16		>24	1	2,5-10
Спираприл	30		24	1	6-12
Трандалоприл	16-24		36-48	1	2-4
Фозиноприл	12		24	1	10-20
Цилазаприл	4-12		24	1	2,5-10
Эналаприл	11		24	2	5-20

Показания:

•Гиперадренергическая АГ, эссенциальная и симптоматическая реноваскулярная АГ любой стадии и степени тяжести

•При сочетании АГ с ХСН, ИБС (в том числе ИМ), тахиаритмиями, СД, ожирением, а также гипокалиемией

•Убо льных АГ с целью профилактики нарушений мозгового кровообращения, при цереброваскулярной недостаточности или поражении периферических сосудов нижних конечностей (вазодилатация при сохранении адекватной перфузии)

•ХСН (препараты первого ряда)

•Лечение ОИМ

•Профилактика и лечение диабетической нефропатии

•Комплексное лечение ХНЗЛ (эффективно снижают давление в легочной артерии) Побочные эффекты:

•Кашель в 5,5-15% (повышенная чувствительность кашлевого рефлекса - эффект брадикинина, уменьшается при одновременном назначении кальциевых блокаторов (нифедипина), чаще всего нужна замена препарата на АРА)

•Гипотония (особенно при тяжелой ХСН, стенозе почечных артерий) требует уменьшения дозы

•Ухудшение почечной функции (гипотония - снижение скорости фильтрации), при двустороннем стенозе почечных артерий возможна ХПН (незначительное стабильное увеличение креатинина не является поводом отмены препарата, т. к. обратимо)

•Гиперкалиемия (особенно в присутствии калийсберегающих диуретиков)

•Тяжелые, но редкие побочные эффекты: сосудистый отек (действие брадикинина, может быть фатальным, в 90% исчезает при переходе на АРА); нейтропения (возможна при высоких дозах каптоприла)

151

Противопоказания:

•Беременность (тератогенны)

•Двусторонний стеноз почечных артерий (относительно)

•ХПН, особенно в сочетании с ХСН

Взаимодействие ингибиторов АГ1Ф с другими препаратами представлено в таблице 27.

Таблица 27

Лекарственные взаимодействия с участием иАПФ

	Алкоголь	усиление гипотензивного эффекта
	Анестетики местные	усиление гипотензивного эффекта
	Аналгетики	повышение риска нефротоксичности НПВС; антагонизм
		с гипотензивным действием; повышение риска гиперкалиемии
	Аллопуринол	повышение риска токсичности при сочетании с каптоприлом
	Антациды	снижение всасывания
	Антидепрессанты	усиление гипотензивного эффекта
	Антидиабетич еские	усиление гипогликемического эффекта
	Антиаритмики	прокаинамид увеличивает риск токсичности при сочетании
		с каптоприлом
	Клонидин	ослабление эффекта
	Анксиолитики и снотворные	усиление гипотензивного эффекта
	Диуретики	повышение риска гипотензии
	Калийсберегающие диуретики	риск гиперкалиемии
	Циклоспорин	повышение риска гиперкалиемии
	Глюкокортикостероиды	ослабление гипотензивного эффекта
	Леводопа	усиление гипотензивного эффекта
	Миорелаксанты	усиление эффекта
	Оральные контрацептивы	ослабление гипотензивного эффекта
	Литий	повышение плазменной концентрации лития
	Фенотиазины	выраженная ортостатическая гипотензия

Благодаря тому, что метаболизм ингибиторов АПФ происходит в основном без участия ЦХ Р450, рассматриваемые препараты не вступают в клинически значимые взаимодействия с циметидином и варфарином. Нет доказательств того, что ингибиторы АПФ повышают риск дигиталисной интоксикации при их совместном применении с сердечными гликозидами.

7.5. Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Классификация:

1)по химической структуре

2)фармакокинетическим особенностям

3)механизму связывания с рецепторами и др.

4)в зависимости от наличия или отсутствия активных метаболитов

По химической структуре БРА можно разделить на 4 основные группы:

• бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан, тазосартан)

152

•небифениловые производные гетразола (телмисартан)

•небифениловые нетегразоловые соединения (эпросартан)

•негетероциклические соединения (валсартан)

По наличию фармакологической активности:

•активные лекарственные формы (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан)

•пролекарства (лосартан, кандесартана цилексетил)

По механизму связывания с рецепторами:

•конкурентные - при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться из мест связывания (лозартан и эпросартан)

•неконкурентные - связываются с рецепторами необратимо (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан)

Кроме того, БРА различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана.

Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти JIC можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.

Механизмы действия БРА Антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты БРА

реализуются несколькими путями (один прямой и несколько опосредованных). 1. Основной механизм действия J1C этой группы связан с блокадой AT-1-рецеп-

торов, высокоселективными антагонистами которых все они являются. Блокада AT-1-рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II,

опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД. Длительный прием этих JIC приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов.

2.Блокада AT-1-рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I и ангиотензина II (по принципу отрицательной обратной связи), то есть обеспечивает высокую активность РАС.

3.В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ-1 - рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ-2-рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.

4.На фоне блокады АТ-1-рецепторов увеличивается эндогелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.

5.БРА могут проникать через ГЭБ и тормозить активность пресинаптических АТ-1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина, что приводит к вазодилатации.

153