Снижается чувствительность гуанилатциклазы к действию no, уско­ряется инактивация цГмф фосфодиэстеразой;

Из эндотелия выделяется сосудосуживающий фактор - эндотелии-1;

• Происходит рефлекторная активация симпатической нервной систе­мы (повышается концентрация сосудосуживающих веществ - кате-холаминов, ренина, ангиотензина II);

• Ухудшается почечный кровоток с ростом объема циркулирующей

крови. Для предупреждения толерантности используют следующие методы:

• Увеличивают дозу нитратов, что обеспечивает временный эффект;

• Назначают нитраты средней продолжительности действия непосред­ственно перед ожидаемой физической нагрузкой, с интервалом 10-12 часов;

• Чередуют прием нитратов и блокаторов кальциевых каналов на про­тяжении суток;

• Применяют корректоры - донаторы сульфгидрильных групп (N-ацетилцистеин. метионин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл). блокаторы рецеп­торов ангиотензина II (лозартан). апрессин. мочегонные средства. После окончания антиангинального действия разовой дозы нитра­тов может возникать синдром "раннего отрицательного последействия"

• обострение клинически выраженной или бессимптомной ишемии ми­окарда, рост АД, ударного и минутного объемов крови, удлинение пе­риода изгнания.

Внезапное прекращение лечения нитратами создает опасность син­дрома отдачи (синдром рикошета, withdrawal, rebound). У больных зна­чительно увеличивается АД, возникают частые приступы стенокардии, эпизоды безболевой ишемии миокарда и инфаркт даже с летальным исходом (быстро активируются сосудосуживающие факторы).

Побочные эффекты нитратов обусловлены их гемодинамическим и метаболическим действием (лучше других препаратов переносится изосорбида мононитрат). Нитраты вызывают головную боль, так как увеличивают внутричерепное давление, расширяя вены мозговых обо­лочек и повышая их проницаемость. В качестве корректоров применя­ют венотонизирующие средства - ментол (входит в состав валидола), кордиамин, кофеин, циннаризин, а также нестероидные противовос­палительные препараты.

Терапия нитратами сопровождается у некоторых пациентов значи­тельной ортостатической гипотензией, головокружением и рефлектор­ной тахикардией. Редко нитраты вызывают метгемоглобинообразование, повышают внутриглазное давление у больных глаукомой. Препа­раты для сублингвального и трансдермального приема могут оказы­вать местное раздражающее действие.

Известна опасная парадоксальная реакция на нитраты в виде при­ступов стенокардии, ишемии миокарда и внезапной смерти.

Нитраты противопоказаны при плохой индивидуальной переноси­мости (сильная головная боль, артериальная гипотензия, тахикардия), аллергических реакциях, шоке, артериальной гипотензии, инфаркте ми­окарда, протекающем с выраженной гипотензией, кровоизлиянии в го­ловной мозг, травме головы, повышенном внутричерепном давлении, токсическом отеке легких, митральном и аортальном стенозах, глау­коме, тяжелой анемии. Изосорбида динитрат и мононитрат не назна­чают в первые 3 месяца беременности и при кормлении грудным мо­локом. Вливание нитроглицерина в вену опасно на фоне церебраль­ной ишемии, тампонады сердца, асимметричной гипертрофической кардиомиопатии, при инфаркте правого желудочка.

МОЛСИДОМИН (КОРВАТОН) - производное сиднонимина, приме­няется с 1972 г. Он не обладает свойствами психостимулятора в отли­чие от средства аналогичной химической структуры - сиднокарба.

Молекула молсидомина содержит функционально активную группу NO. Его гемодинамическое действие такое же, как у нитратов. Мол­сидомин снижает потребность сердца в кислороде, уменьшая пред-нагрузку (расширяет вены) и постнагрузку (увеличивает эластичность крупных артерий). Улучшает коллатеральное кровообращение в мио­карде, тормозит агрегацию тромбоцитов (нарушает синтез тромбок-сана /у, снижает легочную гипертензию, устраняет спазм бронхов, в больших дозах расширяет крупные эпикардиальные ветви коронарных сосудов и периферические артерии.

Молсидомин хорошо всасывается из полости рта и кишечника, оказывает антиангинальное влияние через 2-10 минут при приеме под язык и спустя 1 час после назначения внутрь. В печени превращается в активные метаболиты SIN-I (3-морфолиносиднонимин) и SIN-IA (N-морфолино-N-аминоацетонитрил). Дли­тельность терапевтического эффекта молсидомина - 5-7 часов, период полу­элиминации - 3,5 часа. В таблетках пролонгированного действия молсидомин эффективен в течение 12 часов. Разработана лекарственная форма молсидоми­на для введения в вену.

Молсидомин применяют в таблетках под язык для купирования приступа стенокардии (при толерантности к нитратам), а также в таблетках внутрь для курсового лечения стенокардии, хронической сердечной недостаточности, ди-латационной кардиомиопатии, легочной гипертензии, гипертонической болезни у пожилых пациентов, портальной гипертензии на почве цирроза печени.

Побочное действие молсидомина - головная боль и артериальная гипотен­зия - выражены слабее, чем при терапии нитратами. К молсидомину не возни­кает толерантность. Препарат противопоказан при тяжелой артериальной гипо­тензии, кардиогенном шоке, геморрагическом инсульте, в первые 3 месяца бе­ременности, индивидуальной непереносимости.