Блокаторы кальциевых каналов

Ионы кальция играют важную роль в регуляции деятельности сер­дечно-сосудистой системы:

' В синусном и атриовентрикулярном узлах вызывают деполяризацию;

• В кардиомиоцитах, связывая тропонин в тропонин-тропомиозино-вом комплексе, создают возможность взаимодействия актина и ми­озина, активируют АТФ-азу миофибрилл;

• В гладких мышцах артерий в комплексе с кальмодулином активиру­ют киназу легких цепей миозина, что увеличивает фосфорилиро-вание легких цепей миозина, вступающих в реакцию с актином. Таким образом, ионы кальция вызывают тахикардию, облегчают атриовентрикулярную проводимость, усиливают сократительную функ­цию миокарда, повышают его потребность в кислороде, суживают ар­терии.

Характеристика кальциевых каналов приведена в лекции 39. Блокаторы кальциевых каналов с антиангинальным эффектом снижают про­водимость потенциалозависимых кальциевых каналов L^-типа в серд­це и гладких мышцах артериол и крупных артерий (рис. 44.1). Слабое влияние на вены обусловлено особенностями строения кальциевых ка­налов вен и низким базальным тонусом этого отдела сосудистого рус­ла. Блокаторы кальциевых каналов в больших дозах тормозят осво­бождение ионов кальция из внутриклеточных депо.

Блокаторы кальциевых каналов являются производными фенилал-киламина. дигидропиридина. бензотиазепина, эфирами диарилами-нопропиламина (табл. 44.2)

Для клиницистов имеет значение классификация препаратов в за­висимости от преимущественного влияния на кальциевые каналы сер­дца и гладких мышц артерий:

• Блокаторы открытых кальциевых каналов сердца - производные фенилалкиламина;

• Блокаторы инактивированных кальциевых каналов гладких мышц - производные 1,4-дигидропиридина;

• Блокаторы кальциевых каналов обеих локализаций – производные бензотиазепина.

Влияние блокаторов кальциевых каналов на сердечно-сосудистую систему и другие сведения о них приведены в таблицах 44.3 и 44.4.

В кардиологии используют чаще всего следующие блокаторы каль­циевых каналов:

Блокатор кальциевых каналов проводящей системы и сократитель­ного миокарда (производное фенилалкиламина)

• ВЕРАПАМИЛ

Блокаторы кальциевых каналов артерий (производные 1,4-дигид-ропиридина)

I генерация

• НИФЕДИПИН

II генерация

• АМЛОДИПИН

Таблица 44.3

Влияние блокаторов кальциевых каналов на сердце и тонус артерий

Препарат	Расширение коронарных и перифери­ческих артерий	Снижение сократи­мости мио­карда	Снижение автома­тизма синусного узла	Снижение атриовен-трикулярной про­водимости	Снижение потребности сердца в кисло­роде
Верапамил Нифедипин Никардипин Нимодипин Дилтиазем	4 5 5 5 3	4 1 0 1 2	5 1 1 1 5	5 0 0 0 4	5 3 4 4 5

Примечание: 0 - отсутствие эффекта, 1-5 - фармакологическое действие разной степени.

• ИСРАДИПИН

Блокатор кальциевых каналов сердца и сосудов (производное бен­зотиазепина)

• ДИЛТИАЗЕМ

Блокаторы кальциевых каналов как антиангинальные средства ока­зывают следующие эффекты:

• Повышают доставку кислорода к миокарду, так как расширяют коро­нарные артерии, устраняют коронароспазм. улучшают функцию ко-латералей;

• Уменьшают потребность сердца в кислороде, снижая частоту сер­дечных сокращений (верапамил, дилтиазем) и постнагрузку (все средства);

• Удаляют Н^ и продукты анаэробного гликолиза из зоны ишемии; сохраняют макроэргические фосфаты, улучшают функции миофиб-рилл и митохондрий (кардиопротективное действие);

• Восстанавливают локальную сократимость миокарда в очаге ише­мии в период реперфузии;

• Ускоряют процессы репарации после инфаркта миокарда;

• Проявляют антиагрегантные и противоатеросклеротические свой­ства.

Верапамил замедляет восстановление активного состояния каль­циевых каналов после предыдущей деполяризации. При внутривенном введении снижает частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость, при приеме внутрь изменяет эти функции серд­ца в меньшей степени. У больных без сердечной недостаточности верапамил, уменьшая постнагрузку на левый желудочек, может улучшать сократительную функцию миокарда, при сердечной недостаточности возникает опасность ослабления сердечной деятельности.

Производные дигидропиридина активируют дигидропиридиновые рецепторы в кальциевых каналах артерий. Они не нарушают восста­новление проводимости после деполяризации. При прямом воздей­ствии на сердце мало изменяют частоту и силу сокращений, не замед­ляют передачу возбуждения в атриовентрикулярном узле. В целом организме под влиянием производных дигидропиридина, особенно нифедипина короткого действия, возникает рефлекторная тахикардия, повышаются активность ренина, содержание ангиотензина II, альдостерона и вазопрессина в крови. Эти эффекты обусловлены ростом симпатической активности из-за ослабления артериального барорефлекса. Нифедипин в лекарственных формах с длительным высвобож­дением и дигидропиридины второй генерации, медленно расширяя ар­терии. не вызывают симпатическую активацию. Рациональна комби­нация блокаторов кальциевых каналов с ингибиторами ангиотензинп-ревращающего фермента.

Дилтиазем по влиянию на тонус артерий занимает промежуточную позицию между верапамилом и производными дигидропиридина. При действии дилтиазема проводимость кальциевых каналов после депо­ляризации восстанавливается быстрее, чем под влиянием верапами-ла. Дилтиазем вызывает умеренную брадикардию, тормозит атриовен-трикулярную проводимость, не нарушает сократимость миокарда.

Антиагрегантный эффект блокаторов кальциевых каналов проявляется толь­ко при их введении в больших дозах. Верапамил и дилтиазем нарушают кинети­ку ионов кальция, блокируют -адренорецепторы, фосфодиэстеразу цАМФ, про­дукцию тромбоксана А₂ в тромбоцитах, стимулируют образование простациклина в эндотелии сосудов. Нифедипин, ингибируя фосфолипазу А₂ тромбоцитов, нарушает освобождение арахидоновой кислоты, является антагонистом тромбоксановых рецепторов.

Блокаторы кальциевых каналов оказывают противоатеросклеротическое вли­яние: снижают поступление холестерина в макрофаги, тормозят пролиферацию гладких мышц и их миграцию в субэндотелиальную ткань, ингибируют перекисное окисление липидов в сосудистой стенке, стимулируют синтез липопротеинов высокой плотности. Препараты замедляют рост атеросклеротических бля­шек, повышают их стабильность, но не способствуют рассасыванию.

Блокаторы кальциевых каналов полностью всасываются из кишечника, но подвергаются пресистемной элиминации, поэтому обладают низкой биодоступ­ностью. После вливания в вену оказывают действие в 3-5 раз сильнее, чем при назначении внутрь. Биодоступность и период полуэлиминации увеличиваются при повторном приеме (насыщаются системы метаболизма в печени), у больных циррозом печени и в пожилом возрасте. Сердечная и почечная недостаточность мало сказываются на фармакокинетике верапамила, но удлиняют элиминацию нифедипина.

Блокаторы кальциевых каналов являются препаратами выбора при вазоспа-стической (вариантной) стенокардии, обусловленной ухудшением коронарного кровотока на фоне нормального кислородного запроса сердца. Они уменьшают частоту эпизодов коронароспазма у 92-94% пациентов, приводят к полному выздоровлению у 63%. Рационально использовать средства длительного дей­ствия, так как приступы вазоспастической стенокардии возникают ночью или в ранние утренние часы.

У больных стабильной стенокардией блокаторы кальциевых каналов, замед­ляя прогрессирование атеросклероза, препятствуют коронарной окклюзии и сохраняют целостность эндотелия артерий. Препараты вызывают регресс ги­пертрофии сердца и гладких мышц сосудов, оказывают противоаритмическое влияние, уменьшают число приступов загрудинной боли и повышают толерант­ность к физической нагрузке. Верапамил и дилтиазем показаны людям пожило­го возраста, склонным к тахикардии. Нифедипин длительного действия назна­чают больным стабильной стенокардией с умеренно выраженной сердечной не­достаточностью, синусовой брадикардией и атриовентрикулярной блокадой. В группе производных дигидропиридина 11 генерации наибольшее лечебное влия­ние оказывают амлодипин и исрадипин. При назначении блокаторов кальциевых каналов больным стабильной стенокардии возникает опасность безболевых эпи­зодов ишемии миокарда.

При нестабильной стенокардии блокаторы кальциевых каналов не предотв­ращают инфаркт миокарда и не снижают летальность. Допустимо применение верапамила, а также производных дигидропиридина в комбинации с -адреноблокаторами. Нифедипин, назначенный без -адреноблокаторов, повышает риск повторной ишемии и инфаркта миокарда.

При систолической сердечной недостаточности блокаторы кальциевых каналов-производные дигидропирина нормализуют давление в легочной артерии, улучшают периферический кровоток, оказывают умеренное мочегонное действие. Средства этой группы особенно показаны больным сердечной недостаточнос­тью II и III функциональных классов неишемической этиологии в сочетании с артериальной гипертензией. Препаратами выбора считают амлодипин, исради­пин и фелодипин в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

У пациентов с вторичной легочной гипертензией нифедипин при кратковре­менном применении значительно снижает сопротивление в легочной артерии.

При синдроме Рейно этот блокатор кальциевых каналов эффективнее празози-на расширяет периферические сосуды, тормозит агрегацию тромбоцитов и ос­вобождение из них сосудосуживающих факторов, улучшает реологические свой­ства крови. Нифедипин назначают профилактически за 30-60 минут до холодо-вого воздействия.

Нифедипин используют для купирования и профилактики коронароспазма в ходе манипуляций на коронарных артериях (катетеризация, баллонирование), а также для уменьшения риска почечной недостаточности при введении рентгеноконтрастных средств (экскреторная урография, рентгеноконтрастная почечная ангиография), антибиотиков-аминогликозидов и цитостатиков.

Блокаторы кальциевых каналов хорошо переносятся больными, хотя и не лишены побочных эффектов.

При терапии верапамилом и в меньшей степени - при назначении дилтиазема возникает брадикардия, нарушается атриовентрикулярная проводимость, ухудшается течение сердечной недостаточности. Верапамил, увеличивая венозный возврат крови в сердце, может повы­шать конечно-диастолическое давление в левом желудочке.

Производные дигидропиридина (особенно нифедипин короткого действия) вызывают тахикардию, чувство жара, гиперемию лица и вер­хней части плечевого пояса (flashing). У 20-30% больных развивается значительная артериальная гипотензия, сопровождающаяся ишемией миокарда. При выраженном атеросклерозе коронарных сосудов мо­жет появляться "синдром коронарного обкрадывания" - расширение артерий в интактных зонах миокарда с уменьшением тока крови, на­правляемой в пораженные атеросклерозом, неспособные к расшире­нию сосуды зоны ишемии.

Другие нежелательные эффекты блокаторов кальциевых каналов - головная боль. головокружение, ухудшение зрения, гиперплазия сли­зистой оболочки десен, тошнота, обратимое нарушение функции пе­чени, кашель, одышка, отеки на голенях и лодыжках.

Периферические отеки обусловлены расширением прекапиллярных артериол и локальным нарушением ауторегуляции гидростатичес­кого давления в капиллярах. Мочегонные средства при таких отеках неэффективны.

Редко блокаторы кальциевых каналов вызывают гипергликемию, устраняя стимулирующее влияние ионов кальция на секрецию инсули­на. Верапамил может вызывать гипогликемию, так как тормозит гли-когенолиз в печени. Во время терапии необходим систематический контроль за концентрацией глюкозы в крови.

Производные дигидропиридина длительного действия оказывают побочные эффекты в 2-3 раза реже, чем нифедипин в обычных таб­летках и капсулах. При применении нимодипина в больших дозах опи­сано развитие судорог, аритмии, кровотечений.

Через 2 месяца курсовой терапии нифедипином появляется толе­рантность к его антиангинальному, противоишемическому и гипотензивному действию. При систематическом приеме верапамила в тече­ние 3 месяцев эти же эффекты усиливаются.

Внезапная отмена блокаторов кальциевых каналов у больных ва-зоспастической стенокардией сопровождается спустя 2-7 часов силь­ным спазмом коронарных сосудов. Коронарный вазоспазм протекает наиболее тяжело при внутривенном вливании кальция хлорида.

Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при кардиоген-ном шоке, выраженной артериальной гипотензии, в первые 8 дней пос­ле инфаркта миокарда, клинически значимом субаортальном стенозе, синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта с антидромной желудочковой та­хикардией. остром мозговом инсульте с повышенным внутричерепным давлением, индивидуальной непереносимости, в первые 3 месяца бе­ременности и.при кормлении грудным молоком. Верапамил и дилтиазем, кроме того. не назначают при брадикардии. синдроме слабости синусного узла. атриовентрикулярной блокаде II-III степени, синоатриальной блокаде, в комбинации с -адреноблокаторами у больных декомпенсированной сердечной недостаточностью.