Патогенез острого ишемического и реперфузионного повреждения миокарда

Активное клиническое применение тромболитических препаратов и методов эндоваскулярных вмешательств при остром коронарном синдроме позволило снизить смертность от инфаркта миокарда, но привело к осознанию того, что вос­становление кровотока в ишемизированном миокарде вызывает дополнительное повреждение сердечной мышцы. Реперфузионное повреждение миокарда требует понимания его механизмов и внедрения в клиническую практику новых способов защиты .

Патогенез ишемического повреждения миокарда

Чаще всего в основе развития ишемического повреждения миокарда лежит нарушение притока артериальной крови по одной коронарных артерий, возникающее чаще всего в результате тромбоза артерии в месте разрыва атеросклеротической бляшки.

При ишемии наиболее ранние изменения возникают в системе энергетического метаболизма кардиомиоцитов. Так, транспорт электронов по ды­хательной цепи митохондрий и образование АТФ путем окислительного фосфорилирования прекращаются в течение нескольких секунд по­сле наступления полной ишемии. Практически одновременно происходит активация ключевых ферментов гликогенолиза (фосфорилазы) и гликолиза (фосфофруктокиназы). Дополнительная активация фосфорилазы осуществляется за счет высвобождения катехоламинов из ишемизированных нервных окон­чаний и стимуляции β-адренорецепторов кардиомиоцитов с последу­ющим возрастанием внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата. В итоге гликоген включается в гликолитический путь.

Запасы высокоэнергетических фосфатов, среди которых важ­нейшую роль играет АТФ, в миокарде невелики. При острой ишемии потребность в АТФ многократно превышает скорость ее образования, и единственным ее источником при этом является гликолиз. Гликолитическая продукция АТФ также быстро снижается вслед­ствие накопления в миокарде конечных продуктов гликолиза - про­тонов, лактата и НАДН.

Отсутствие кислорода и торможение гликолиза являются не единственными причинами снижения уровня АТФ в ишемизированном миокарде. Снижению АТФ при ишемии также способствует нарушение ее транспорта из митохон­дрий и активация некоторых циклических метаболических процессов, в ходе которых происходит усиленная утилизация АТФ. К таким процессам относится избыточный захват кальция (Са²⁺) в саркоплазматический ретикулум (СР) и его высвобождение из СР, а также распад триглицеридов до свободных жирных кислот с последующим их ресинте­зом. Эти процессы усугубляют и без того выраженный энерге­тический дефицит клеток миокарда.

Метаболические нарушения в ишемизированном миокарде за­трагивают также обмен липидов и белков. При ишемии средней тяжести, в частности, при наличии коллатерального кровотока, происходит усиление захвата жирных кислот (ЖК) в зоне ишемии. Скорость захвата ЖК при этом пре­вышает скорость их утилизации, что приводит к накоплению избыт­ка свободных ЖК, ацил-КоА и ацилкарнитина, которые в высоких концентрациях обладают выраженным повреждающим действием в отношении функций сарколеммы и митохондрий.

При тяжелой ишемии происходит полное угнетение митохондриального окисления ЖК и единственным источником энергии служит анаэробный метабо­лизм глюкозы. Наступление лактат-ацидоза и гибель клетки при этом происходят значительно быстрее.

Важнейшим следствием нарушений энер­гетического метаболизма миокарда в ранней стадии ишемии явля­ется его сократительная дисфункция, возникающая в результате:

1. Истощения запасов высокоэнергетических фосфатов, в первую очередь, АТФ и креатинфосфата.

2. Накопления конечных продуктов метаболизма, в частности, прото­нов (Н⁺), лактата, неорганического фосфата и пуриновых оснований, которые создают «осмотическую нагрузку».

3. Развития внутриклеточного ацидоза, ухудшающего сократительную функцию вследствие вытеснения Са²⁺ из актомиозиновых комплексов.

4. Резкого сниженя перфузионного давления в дистальных сосудах ишеми­зированного отдела сердца, что изменяет биомеханические свойства стенки ЛЖ.

В раннем периоде ишемии происходит возрастание внутриклеточной концентрации Са²⁺, вследствие его поступления по потенциал-зависимым Са²⁺ каналам, выхода его из СР, а также возрастания его притока в результате активации «об­ратного» варианта работы Na⁺/Ca²⁺обменника (выведение Na⁺ из клетки в обмен на поступающий внутрь нее Са²⁺). Данный вариант работы Na⁺/Ca²⁺обменника ак­тивируется в ходе ишемии вследствие повышения внутриклеточной концентрации Na⁺, поступающего в клетку в обмен на протоны, вы­водимые Na⁺/H⁺ насосом для компенсации внутриклеточного ацидо­за. Повышение внутриклеточной кон­центрации Са²⁺ является ключевым звеном патогенетической цепи, ведущей к необратимому повреждению кардиомиоцитов, т.к. приводит активации Са²⁺-зависимых протеаз, липаз и фосфолипаз, ингибированию биологического окисления в митохондриях и их повреждению, деполяризации сарколеммы и ишемической контрактуре кардиомиоцитов.

Критическим событием в патогенезе ишемического повреж­дения миокарда является переход обратимой стадии повреждения в необратимую. Последняя характеризуется гибелью кардиомиоци­тов в результате некроза и апоптоза.

Важнейшим механизмом необратимого повреждения кардиомиоцитов является нарушение целостности их мембраны посредством следующих механизмов:

1. Активация перекисного окисления липидов.

2. Усиленное образование амфифильных липидов, к которым относятся свободные ЖК, ацил-КоА, ацилкарнитин и лизофосфолипиды, нарушающих активность интегральных мембранных белков - ферментов, рецепторов и ионных каналов.

3. Активация лизосомальных ферментов.

4. Активация протеаз которые разрушают цитоскелета кардио­миоцитов.

Распространение зоны некроза в ишемизированном миокарде происхо­дит в виде «волны клеточной гибели», зарождающейся в субэндокарде и постепенно, с течением времени, распространяющейся по направлению к эпикардиалъной поверхности. Это объясняется тем, что внутренние слои миокарда наиболее удалены от проходящих субэпикардиально коронарных артерий и, кроме того, подвергаются наибольшему механическому сдавлению в систолу.