Механизмы реперфузионного повреждения миокарда

Раннее восстановление кровотока в ишемизированном миокарде (реперфузия) является оптимальным методом борьбы с ишемическим по­вреждением миокарда. Реперфузия миокарда после кратковременной ишемии (длящейся до 15 минут) предотвращает повреждение ткани. Вос­становление кровотока после более длительной ишемии сопровожда­ется развитием феномена, называемого реперфузионным поврежде­нием миокарда. Реперфузионное повреждение миокарда может быть обратимым и необратимым (летальным), что определяется продол­жительностью предшествующего ишемического эпизода.

• В случае, если восстановление кровотока произошло через 15-30 минут с мо­мента коронароокклюзии, как правило, развивается обратимое угнете­ние сократимости миокарда, называемое персистирующей постишемической дисфункцией или станнированием.

• При реперфузии миокарда, ишемизированного более 30-40 минут, в дополнение к ишемическому повреждению добавляется реперфузионное, что проявляется расширением зоны инфаркта. В настоящее время под необратимым реперфузионным повреждением миокарда понимают гибель кардиомиоцитов, сохранивших жизнеспособность к моменту начала реперфузии, под действием факто­ров, инициированных реперфузией. Необратимое реперфузионное повреждение миокарда, в свою очередь, подразделяют на раннее, приводя­щее к гибели кардиомиоцитов в течение первых минут реперфузии, и позднее, возникающее вследствие развития выраженного локального воспаления, а также индукции программируемой гибели кардиомиоцитов - апоптоза и/или аутофагии.

Острое необратимое реперфузионное повреждение миокарда

В патогенезе острого реперфузионного повреждения миокарда наибольшее значение имеют четыре фактора:

1. «Окислительный» и «нитрозилирующий» стресс.

Восстановление кровотока в ишемизированном сердце сопровождается выраженной постишемической гиперемией и, следовательно, массивным поступлением молекулярного кислорода в ткань миокарда. Неполное восстановление О₂ приводит к образованию супероксидного радикала (0₂^•), а также других АФК, таких как перекись водорода, гидроксил-радикал (^•ОН) и активные формы азота (АФА). Помимо этого, существенную роль в генерации АФК и АФА играет окисление катехоламинов и активация ферментативных систем (ксантиноксидазы, цитохрома Р450, циклооксигеназы, лейкоцитарной НАДФН оксидазы, NO-синтазы).

Реперфузионное повреждение ткани под действием АФК и АФА возникает в том случае, когда активность антиоксидантных систем недостаточна. АФК вызывают различные нарушения структуры и функции ткани миокарда, повреждая липиды, белки и нуклеиновые кислоты.

2. Формирование гиперконтрактуры кардиомиоцитов

В ткани миокарда, представляющей собой функциональный синцитий, гиперконтрактуры соседних кардиомиоцитов неизбежно приводят к разрыву клеток и некрозу.

Выделяют два механизма гиперконтрактуры кардиомиоцитов:

1. После непродолжительных эпизодов ишемии при реперфузии происходит быстрое восстановление митохондриальной продукции АТФ. Концентрация Са²⁺ внутри клеток остает­ся достаточно высокой, что быстром восстановлении продукции АТФ создает предпосылку для избыточного сокращения кардиомиоцитов. Постоянное сокращение вызывает гиперконтрактуру, сопровождающуюся поврежде­нием цитоскелета. В процессе реперфузии Ca²⁺ может свободно диффундировать через щелевые контакты и таким образом индуцировать гиперконтрактуру в соседних клетках.

2. После продолжительных эпизодов ишемии способность митохондрий к быстрому восстановлению продукции АТФ маловероятна. Формирующаяся контрактура сходна с ишемической контрактурой, связанной с затруднением диссоциации актомиозиновых мостиков в отсутствии АТФ.

3. Изменение водно-электролитного баланса и рН кардиомиоцитов и интерстиция

После продолжительной ишемии развивается внутриклеточный и интерстициальный ацидоз, из-за накопления лактата. При реперфузии pH интерстиция быстро нормализуется, в то время как внутриклеточное значение pH еще остается сниженным. Это приводит к активации механизмов выведения Н⁺ из клетки. Вслед за этим внутриклеточное значение pH нормализуется. На ранних стадиях реперфузии внутриклеточный ацидоз может иметь защитную роль, т.к. снижается сократительная активность кардиомиоцитов. Однако быстрое выведение Н⁺ из клетки устраняет этот потенциально протективный механизм.

Активация Na⁺/H⁺обменника вызывает дополнительный приток Na⁺ в цитоплазму. Вследствие дефицита АТФ быстрое выведения избытка Na⁺ из цитоплазмы невозможно, что может приводить к вторичной активации «обратного» варианта работы Na⁺/Ca²⁺обменника. Этот механизм усиливает перегрузку кардиомиоцитов Са²⁺. Кроме того, перегрузка цитозоля натрием приводит к усиленному поступления воды, повышению внутриклеточного давления и механическому растяжению сарколеммы. Отек совместно с другими факторами реперфузионного повреждения может способствовать гибели кардиомиоцитов

4. Открытие пор, регулирующих проницаемость внутренней мембраны митохондрий.

Митохондриальные поры, представляют собой мультипротеиновые комплексы, которые формируют потенциал-зависимые неселективные каналы во внутренней мембране митохондрий. При полном открытии поры обеспечивает пассивную диффузию воды, ионов и молекул. Открытие пор вызывает немедленную полную деполяризацию мембраны митохондрий, приводя к потере электрохимического градиента. В этой ситуации АТФ-синтаза начинает функционировать в обратном режиме, направленном на нормализацию мембранного потенциала, и приобретает АТФазную активность. В результате митохондрии превращаются из энергопродуцирующих органелл в энергопотребляющие.

В ходе ишемии поры находятся в закрытом состоянии; процесс их открытия запускается в раннем реперфузионном периоде вследствие повышения внутриклеточной концентрации Са²⁺, интенсивного образования АФК и быстрой нормализации pH.

Судьба клеток, подвергшихся реоксигенации, зависит от степени открытия пор:

• При минимальной активации пор возможно сохранение жизнеспособности клеток и восстановление их функциональной активности.

• При средней степени активации пор, когда дефицит АТФ не столь выраженн, клетки могут погибать путем апоптоза (открытие пор сопровождается поступлением воды в матрикс митохондрий и его отеком, который может спровоцировать разрыв наружной мембраны митохондрий, что приводит к высвобождению в цитозоль различных проапоптотических молекул, содержащихся в межмембранном пространстве митохондрий, гибели кардиомиоцитов в результате апоптоза.

• При генерализованном открытии пор наиболее вероятным исходом является гибель клеток путем некроза вследствие выраженного дефицита АТФ.

Дисфункция митохондрий, вызванная открытием пор и проявляющаяся нарушением образования АТФ, может способствовать формированию ригорозной контрактуры миофибрилл.