36.Иммунодефициты, виды, причины.

Иммунодефицит (ИД) – генетический и/или лабораторный признак дефекта (недостаточности) звена иммунитета с клиническими или без клинических проявлений. Общие признаки иммунодефицитной болезни: 1. Наличие острого или рецидивирующего (хронического) воспалительного инфекционного процесса любой локализации. Вирусные и/или бактериальные инфекции у новорожденных. 2. Выявление вирусов, условно-патогенных бактерий и/или грибов в очаге поражения. 3. Клинические признаки, характерные для первичных иммунодефицитов у детей. 4. Наличие причин (иммуносупрессивных факторов), вызвавших приобретенную ИДБ. 5. Лабораторные признаки иммунодефицита. Для диагноза достаточно двух первых признаков в сочетании или без с 3-м и 4-м. Основным клиническим признаком ИДБ является наличие и конкретные клинические особенности течения инфекционного синдрома – рецидивов и обострений инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами – вирусами, бактериями, грибами, паразитами. Инфекционные синдромы любой локализации – главные клинические «маркеры» иммунодефицитов и служат клиническими проявлениями иммунодефицитной болезни. Связь с инфекцией, «вызываемых» условно-патогенными микроорганизмами (вирусами, бактериями, грибами) с иммунодефицитом очевидна, т.к. только при его наличии возможна их экспансия – инфекция. Именно недостаточность противовирусного или антибактериального иммунитета приводит к размножению этих микроорганизмов – аутологичных или поступивших извне. Состояние резистентности, иммунитета организма являются определяющими факторами развития любой инфекции. Что касается условно-патогенных микроорганизмов – абсолютного большинства вирусов, бактерий, грибов, то развитие инфекции при их участии возможно только в иммунодефицитном организме, т.е. при наличии абсолютного, а не относительногоиммунодефицита какого-то фактора, звена, рецептора или молекулы иммунитета. Следовательно, без иммунодефицита нет инфекции, а она – есть клиническое проявление ИДБ. Поэтому, как и инфекции, ИДБ имеют острое, подострое и хроническое течение. Различают первичные и вторичные иммунодефициты (ИД) и соответственно иммунодефицитные болезни. Первичные ИД – это генетические аномалии, обычно клинически манифестируются (хотя и не всегда!) у детей. Вторичные ИД возникают у клинически здоровых людей под влиянием различных причин, правда, у многих из них можно выявить генетическую предрасположенность к развитию ИДБ. Первичные комбинированные иммунодефициты Тяжелый комбинированный ИД (ТКИД). При этом состоянии страдает дифференцировка различных клеток, включая стволовые. Существует несколько вариантов ТКИД. Тяжелый комбинированный иммунодефицит с ретикулярной дисгенезией. Механизм: нарушена дифференцировка и пролиферация гемопоэтической стволовой клетки в лимфоидную и миелоидную стволовую клетку. Наблюдается агранулоцитоз, отсутствие лимфоцитов. Дети погибают в первые месяцы жизни от септического процесса. Тяжелый иммунодефицит с пониженным или нормальным количеством В-клеток. Механизм и клиника: дефект гена, ответственного за общую γ-цепь цитокиновых рецепторов (ИЛ-2, -4, -7) или гена протеинкиназы Jak 3; в первые 6 месяцев жизни у ребенка начинаются упорная инфекция легких, кандидомикоз глотки, пищевода, диарея. Имеется количественный и/или функциональный дефицит Т-клеток, содержание В-клеток может соответствовать норме или превышать ее, но эти клетки слабо секретируют иммуноглобулины, уровни иммуноглобулинов А, М, G снижены. Иммунодефицит, проявляющийся атаксией-телеангиоэктазией (синдром Луи-Бар). Механизм ИД: мутации, инверсии и транслокации в 7 и 14хромосомах, перестройка гена Т-рецептора и другие изменения. Клиника полиморфна, изменения в системе иммунитета в начальной фазе заболевания незначительные или не наблюдаются; могут преобладать неврологические и сосудистые расстройства, телеангиэктазии склер и кожи, мозжечковая атаксия, дисгенез яичников; в дальнейшем поражение системы иммунитета усиливается; характерно развитие затяжных, вялотекущих и хронических пневмоний; смерть от инфекционных и сосудисто-неврологических расстройств. Снижен уровень Т-лимфоцитов наблюдается уровни IgG, IgG2, IgG4, ответ на ФГА и на бактериальные антигены, дисиммуноглобулинемия, нередко имеется дефицит IgA; иногда встречаются гипоплазия тимуса и атрофия лимфоузлов, дисбаланс Тх/Тс. Синдром Вискотта-Олдрича. Механизм: в Хр11 дефектен ген was и поэтому нарушена экспрессия гликолизированного кислого гликопротеина – сиалопорфирина (CD43), участвующего в активации Т-клеток; аутосомно-рецессивный тип наследования. Частота – 4:1/млн детей. Клинически проявляется триадой признаков – сочетанием экземы, тромбоцитопении, рецидивирующей инфекции. Имеется лимфоцитопения, Т-лимфопения, снижен уровень Т-хелперов, тромбоцитопения, отсутствуют реакции ПЧЗТ, определяемые кожными тестами; снижен ответ лимфоцитов на ФГА и антигены; значительно снижен уровень IgM, высокое содержание IgA и IgЕ, нормальный или высокий уровень IgG, снижена продукция антител к пневмококковым полисахаридам; макрофаги не расщепляют полисахаридные антигены. Клиника: тромбоцитопения при рождении; кровотечения; экзема; у детей в первые месяцы жизни возникают повторные гнойные инфекции, вызываемые пневмококками и другими полисахаридсодержащими бактериями; спленомегалия; злокачественные опухоли (5-12%); имеется выраженная гипоплазия вилочковой железы и лимфоидной ткани. Т-клеточные иммунодефициты При этих состояниях происходит преимущественное поражение Т-звена системы иммунитета. Аплазия или гипоплазия тимуса – синдром Ди-Джорджи. Механизм: нарушено эмбриональное развитие структур 3-4-го глоточных карманов, делеция в хромосоме 22q11, не развивается эпителий тимуса и паращитовидных желез. Имеется недостаточность функции Т-клеток; снижено количество лимфоцитов и их функциональная активность, повышен уровень IgE. Клиника: аплазия или гипоплазия тимуса; пороки развития: волчья пасть, аномалия правой дуги аорты, недоразвитие крупных сосудов, грудины; катаракта, неонатальная тетания из-за недоразвития паращитовидных желез; частые инфекционные осложнения; отсутствуют реакции ПЧЗТ; уменьшено количество лимфоцитов в тимусзависимых зонах лимфоузлов. Синдром Незелофа. Характеризуется гипоплазией тимуса, нарушением нормального созревания Т-лимфоцитов, их дефицитом в Т-зависимых зонах системы иммунитета. Резко угнетены функции Т-клеток, общее количество лимфоцитов уменьшено, синтез иммуноглобулинов нормален или снижен, антителообразование угнетено. Недостаточность аденозиндезаминазы (АДА). Механизм: генетический дефект в локусе 20-ой хромосомы – 20.q12 – 13.11, наследуется по рецессивному типу; имеется «молчащий» аллель локуса АДА; дефицит ее в эритроцитах и лимфоцитах ведет к накоплению деоксиаденозина, токсично действующего на Т-лимфоциты. Уже в первые недели жизни отмечается лимфоцитопения; недостаточность Т-лимфоцитов, появляется сразу после рождения ребенка, сочетается с аномалиями развития скелета (деформация, окостенение), выявляются признаки инволюции вилочковой железы. B-клеточные иммунодефициты При этих дефицитах происходит преимущественное поражение В-звена системы иммунитета. Агаммаглобулинемия с дефектом гормона роста, сцепленная с Х-хромосомой (болезнь Брутона). Болеют мальчики, так как из-за мутации гена Хq22 в длинном плече Х-хромосомы нет тирозинкиназы btk, не функционируют структурные гены синтеза иммуноглобулинов. Рецессивный тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой. Отсутствуют или резко (менее 200 мг/л) снижен уровень IgM, IgG и IgA; отсутствуют плазматические клетки в лимфоидной ткани и слизистых оболочках. Клиника проявляется на 2 – 3 году жизни: снижена резистентность организма к бактериям, грибам, а резистентность к вирусам нормальная; нет реакций лимфоузлов, селезенки в периоды обострений процесса, не бывает увеличения аденоидов, гиперплазии миндалин, нередки сочетания с атопической экземой, аллергическим ринитом, бронхиальной астмой. В настоящее время при проведении заместительной терапии иммуноглобулинами больные могут жить достаточно долго. Дисиммуноглобулинемии. Это избирательная недостаточность одного или нескольких классов иммуноглобулинов. Наиболее частым из них является селективный дефицит иммуноглобулина А (1:70-1:100). Этот дефект может быть бессимптомным, однако с ним нередко связаны рецидивы заболеваний органов дыхания и пищеварения, потому, что он защищает слизистые оболочки от микробов. Селективные дефициты IgM или IgG встречаются редко. Больные с дефицитом IgM обычно погибают от сепсиса. Дефицит IgG может проявляться различными симптомами в зависимости от отсутствующих субклассов IgG (чаще IgG2). Дефицит иммуноглобулинов класса Е клинически не проявляется, однако существует синдром IgE-гипергаммаглобулинемии, который характеризуется различными аллергическими проявлениями, а также хроническими бактериальными инфекциями. Дефекты системы мононуклеарных фагоцитов и гранулоцитов По механизму такие ИД можно разделить на четыре группы. В первую группу входят ИД, связанные с недостаточной активностью ферментов, результатом чего является нарушение переваривания поглощенного объекта. Ко второй группе относятся ИД, обусловленные нарушением хемотаксиса фагоцитов. Третья группа ИД связана с недостаточностью опсонирующих факторов сыворотки крови (антител и комплемента). Четвертая группа характеризуется недостаточной экспрессией рецепторов на поверхности макрофагов (для C3-компонента комплемента, для Fc-фрагментов Ig и др.). Например, при дефиците адгезинов лейкоцитов (LAD-I синдром) из-за дефекта гена отсутствует молекула CD18, и они не прилипают к эндотелию и не мигрируют в ткани. Хроническая гранулематозная болезнь характеризуется тем, что полинуклеары способны к фагоцитозу, но не переваривают поглощенные микробы. В основе этого процесса лежит дефект НАДФ-оксидазы, катализирующей превращение кислорода в супероксид-анион, необходимый для проявления бактерицидной активности нейтрофилов. В фагоцитах персистируют каталазоположительные стафилококки, клебсиеллы, сальмонеллы, кишечная палочка, грибы. На 1-4 году жизни у детей возникают экзематозный дерматит, гнойные поражения кожи, абсцессы в различных органах, лимфадениты, бронхопневмония, присоединяется грибковая инфекция. Лабораторными диагностическими критериями служат отсутствие киллинга фагоцитированных бактерий, отрицательные и сниженные НСТ-тест, хемолюминесценция после фагоцитоза частиц зимозана или латекса. Синдром Чедиака – Хигаси клинически характеризуется повышенной чувствительностью к гнойной и вирусной инфекции и ослаблением окраски волос, кожи и радужки глаз. В цитоплазме нейтрофилов и макрофагов появляются гигантские гранулы, образующиеся вследствие слияния цитоплазматических гранул, которые выявляются при окраске на пероксидазу. Одновременно наблюдаются патологическая агрегация меланосом , как следствие, альбинизм. Повышенная предрасположенность к инфекции объясняется нарушением процесса поступления миелопероксидазы в вакуоли и слабым ответом их на хемотаксические стимулы. Недостаточность системы комплемента В системе комплемента может наблюдаться дефицит любого компонента, причем отсутствие какого-либо фактора блокирует активацию последующих. Это сопровождается развитием различныхпатологических состояний. Дефицит С1, С2, С4 и С5 проявляется синдромом схожим с системной красной волчанкой. Дефицит С3 характеризуется возвратными гнойными инфекциями. Кроме недостаточности основных компонентов встречаются дефициты ингибиторов системы комплемента: С1-ингибитора и С3-инактиватора. Клинически недостаточность С1-ингибитора проявляется наследственным ангионевротическим отеком. Отеки гортани, конечностей и другие возникают из-за увеличения концентрации фрагмента С2-компонента, обладающего вазоактивным действием. Обычно такие больные гетерозиготны и у них синтезируется небольшое количество ингибитора. Уровень его можно повысить, вводя анаболические стероиды, либо проводя заместительную терапию самим ингибитором.