Активные формы кислорода (свободные радикалы)

В организме в результате окислительно-восстановительных реакций постоянно происходит генерация активных форм кислорода (АФК) при одноэлектронном восстановлении кислорода (молекула имеет неспаренный электрон на молекулярной или внешней атомной орбите).

Источники АФК:

1. цепь тканевого дыхания (утечка электронов с восстановленного убихинона KoQH₂на кислород);

2. реакции, катализируемые оксидазами, гемопротеинами, цитохромом Р₄₅₀;

3. реакции окисления в лейкоцитах, макрофагах и пероксисомах;

4. радиолиз воды;

5. под воздействием ксенобиотиков, пестицидов;

6. реакции самопроизвольного (неферментативного) окисления ряда веществ.

Супероксид-анион– является одним из наиболее широко распространенных в организме свободных радикалов:

Fe²⁺Fe³⁺



O₂+ e^-O₂^-

Он образуется в клетках болезнетворных бактерий и является повреждающим фактором для мембран клеток паренхиматозных органов человеческого организма. Для лейкоцитов и макрофагов супероксид-анион является фактором бактерицидности, с помощью которого клетки инактивируют патогенные микроорганизмы.

Другой путь образования свободных радикалов – взаимодействие кислорода с металлами переменной валентности. При этом образуется пероксидный радикал:



Fe²⁺+ O₂+ H⁺→ Fe³⁺+ HO₂

 

O₂^-+ Н⁺→ HO₂

Взаимодействие супероксиданиона с пероксидным радикалом (1) или одноэлектронное восстановление супероксид-аниона (2) в водной среде приводят к образованию пероксида водорода





O₂^-+ НО₂+ Н⁺→ Н₂О₂+ О₂(1)



О₂^-+ е^-+ 2Н⁺→ Н₂О₂(2)

Гидроксильный радикал ОНобразуется при взаимодействии пероксида водорода с супероксид-анионом (1) либо с металлами (2):







Н₂О₂+ О₂^-→ ОН + ОН^-+ О₂(1)



Н₂О₂+ Fe²⁺→ ОН + ОН^-+ Fe³⁺(2)

Кислородные радикалы обладают высокой реакционной способностью и легко вступают в химические реакции с органическими молекулами для приобретения недостающего электрона. Кислородные радикалы оказывают воздействие на различные структурные компоненты клеток: ДНК (повреждение азотистых оснований); белки (окисление аминокислотных остатков, образование ковалентных «сшивок»); липиды; мембранные структуры.

Активные формы кислорода могут отщеплять электроны от многих соединений, превращая их в новые свободные радикалы, и инициируют тем самым цепные окислительные реакции. Если в реакцию с АФК вступают ненасыщенные жирные кислоты плазматических мембран, говорят о перекисном окислении липидов.

Перекисное окисление липидов (пол)

Реакции ПОЛ являются свободнорадикальными и постоянно протекают в организме, также как и реакции образования АФК. В норме они поддерживаются на определенном уровне и выполняют ряд функций:

• индуцируют апоптоз (запрограммированную гибель клеток);

• регулируют структуру клеточных мембран и тем самым обеспечивают функционирование ионных каналов, рецепторов, ферментных систем;

• обеспечивают освобождение из мембраны арахидоновой кислоты, из которой синтезируются биорегуляторы (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены);

• ПОЛ может выступать в качестве вторичного мессенджера, участвуя в трансформации сигналов из внешней и внутренней среды организма, обеспечивая их внутриклеточную передачу;

• АФК участвуют в клеточном иммунитете и фагоцитозе.

Механизм ПОЛ:

1. Инициация.

Инициирует реакцию чаще всего гидроксильный радикал, отнимающий водород от СН₂- групп ненасыщенной жирной кислоты L, что приводит к образованию липидного радикала L:

L



+ OН → L

2. Развитие цепи.

Развитие цепи происходит при присоединении кислорода, в результате чего образуется пероксидный радикал LOO или пероксид липида LOOH (гидроперекиси липидов)

L + O₂ → LOO

LOО + LH → LOOH + LR∙

3. Обрыв цепи.

Развитие цепи может останавливаться при взаимодействии свободных радикалов между собой или при взаимодействии с различными антиоксидантами (витамином Е), которые являются донорами электронов:

LOO∙ + L → LOOH + LH

L∙+ вит Е → LH + вит Е∙

ВИТ Е+ L→ LH + ВИТ Е_окисл

В результате ПОЛ происходит преобразование обычных липидов в первичные продуктыПОЛ(гидроперекиси липидов). Это приводит к появлению в мембранах участков («дыр»), через которые наружу выходит содержимое как самих клеток, так и их органелл.

Первичные продукты ПОЛ разрушаются с образованием вторичных продуктов ПОЛ: альдегидов, кетонов, малонового диальдегида, диеновых коньюгатов. Накоплением в крови малонового диальдегида (МДА) объясняется синдром интоксикации, сопровождающий многие заболевания внутренних органов. Реагируя с SH- и СН₃-группами белков, МДА подавляет активность цитохром-оксидаз (угнетая тем самым тканевое дыхание) и гидроксилаз. МДА обуславливает также ускоренное развитие атеросклероза.

При взаимодействии МДА с аминогруппами фосфолипидов образуются конечные продукты ПОЛ– Шиффовы основания. Примером этих соединений является пигмент липофусцин, появляющийся на оболочке глаза, на коже с возрастом. Липофусцин представляет собой смесь липидов и белков, связанных между собой поперечными ковалентными связями и денатурированными в результате взаимодействия с химически активными группами продуктов ПОЛ. Этот пигмент фагоцитируется, но не гидролизуется ферментами лизосом, накапливается в клетках, нарушая их функцию.

Негативные последствия активации ПОЛ:

• Повреждение липидного бислоя мембран, в результате чего в клетки проникает вода, ионы натрия, кальция, что приводит к набуханию клеток, органелл и их разрушению.

• Преждевременное старение клеток и организма в целом.

• Взаимодействие высокореактивных продуктов ПОЛ с аминогруппами белков с образованием Шиффовых оснований.

• Изменение текучести (вязкости) мембран, в результате чего нарушается транспортная функция мембран (функционирование ионных каналов).

• Нарушение активности мембраносвязанных ферментов, рецепторов.

Активация ПОЛхарактерна для многих заболеваний и патологических состояний:

• атеросклероз и другие сердечнососудистого заболевания;

• поражения ЦНС (болезнь Паркинсона, Альцгеймера);

• воспалительные процессы любого генеза;

• дистрофия мышц (болезнь Дюшенна);

• онкологические заболевания;

• радиационные поражения;

• бронхолегочные патологии.