4.4.1. Экскреция

Основными органами экскреции являются легкие (для летучих соедине­ний), почки, печень, в меньшей степени слизистая оболочка желудоч­но-кишечного тракта, кожа и ее придатки.

Легочная экскреция

Газы и пары летучих веществ выделяются через легкие в соответствии с градиентом их парциального давления между кровью и альвеолярным воздухом. Закономерности экскреции газообразных (парообразных) ве­ществ полностью идентичны закономерностям их поступления через лег­кие (см. выше).

Почечная экскреция

Почки — важнейший орган выделения. Через почки выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. Мас­са почек чуть менее 0,3% массы тела, однако через орган протекает около 30% минутного объема крови. Благодаря хорошему кровоснабжению, на­ходящиеся в крови вещества, подлежащие выведению, быстро переходят в орган, а затем и выделяются с мочой. В основе процесса лежат три меха­низма (рис. 7):

ЭКСКРЕЦИЯ

ФИЛЬТРАЦИЯ

• фильтрация через гломерулярно-капиллярный барьер;

• секреция эпителием почечных канальцев;

• реабсорбция клетками эпителия.

Через почки протекает около 700 мл плазмы крови в минуту, из кото­рых 20% (125—130 мл/мин) отфильтровывается через гломерулярно-ка-пиллярный барьер. Собирающаяся в почечных клубочках первичная моча по сути представляет собой сыворотку крови. Более 99% отфильтро­ванной жидкости реабсорбируется в почечных канальцах. При этом кон­центрация растворенных в моче веществ возрастает в 100 раз. Хорошо растворимые в липидах соединения по этой причине практически полно­стью диффундируют из первичной мочи через эпителий почечных кана­льцев обратно в кровь (реабсорбция). Выведения таких веществ из орга­низма практически не происходит.

Способность к выведению через почки у слабых кислот и оснований во многом определяется рН первичной мочи: выведение слабых основа­ний усиливается при подкислении мочи (преобладает ионизированная форма оснований — затруднена реабсорбция их в канальцах); выведение слабых кислот усиливается при подщелачивании мочи (преобладает иони­зированная форма кислот).

Многие токсиканты выводятся через почки с помощью механизма ак­тивной секреции. Функции секретирующей структуры выполняет эпите­лий почечных канальцев. Существуют независимые механизмы активно­го транспорта для веществ со щелочными и кислотными свойствами.

Печеночная экскреция

Печеночная экскреция — отчасти следствие простой диффузии веществ в желчь, отчасти — активного транспорта ксенобиотиков, осуществляемого гепатоцитами. Благодаря активному транспорту отношение концентра­ций веществ в желчи и плазме крови значительно выше 1. Высокая кон­центрация химических веществ в желчи обеспечивает осмос воды из со­судистого русла в желчные ходы. Наиболее активно печенью выводятся вещества с молекулярной массой более 600 дальтон, имеющие в структу­ре полярную анионную или катионную группу.

Ряд ксенобиотиков, выделяющихся с желчью (липофильные вещества либо гидрофильные соединения, превращающиеся в липофильные под влиянием кишечной флоры), способны к обратному всасыванию слизи­стой оболочкой кишечника и по системе портальной вены повторно на^ капливаются в печени. Это явление называется гепато-энтеральной цир­куляцией.

Метаболизм ксенобиотиков (биотрансформация)

Многие ксенобиотики в организме подвергаются метаболическим пре­вращениям (биотрансформации).

Основной биологический смысл биотрансформации — превращение исходного токсиканта в форму, удобную для скорейшей экскреции. Био­трансформация — ферментативный процесс.

Выделяют 2 фазы метаболических превращений чужеродных соедине­ний (рис. 8):

I — фаза окислительной, восстановительной либо гидролитической

трансформации молекулы;

I ФАЗА

II — фаза синтетических превращений.

КОНЪЮГАТ

КСЕНОБИОТИК

II ФАЗА

ГЛЮКУРОНИЗАЦИЯ СУЛЬФАТАЦИЯ МЕТИЛИРОВАНИЕ СВЯЗЫВАНИЕ С ГЛУТАТИОНОМ

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ

ОКИСЛЕНИЕ

ВОССТАНОВЛЕНИЕ

ГИДРОЛИЗ

Рис. 8. Фазы метаболизма чужеродных соединении

В I фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

• окисление — гидроксилирование, декарбоксилирование, образо­вание оксидов, десульфурирование, дегалогенизирование моле­кул, окисление спиртов и альдегидов;

• восстановление — восстановление альдегидов, азовосстановле-ние, нитровосстановление;

• гидролиз — расщепление эфиров, амидных связей. Основные энзимы, активирующие процессы биотрансформации I фа­зы: цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (Р-450), флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО), гид-ропероксидазы, алкоголь- и альдегиддегидрогеназы, флавопротеинредук-тазы, эпоксидгидролаза.

Нередко в результате метаболизма вещества на первом этапе образу­ются промежуточные продукты, обладающие высокой биологической ак­тивностью (табл. 8).

Большинство энзимов I фазы локализованы в гладком эндоплазма-тическом ретикулуме клетки (микросомальные энзимы); часть — в рас­творимой фазе цитозоля (алкоголь-, альдегиддегидрогеназа, эстеразы). Некоторые гидролазы содержатся в плазме крови (карбоксилэстераза, арилэстераза).

В II фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

• конъюгация промежуточных продуктов с глюкуроновой кисло­той,

• конъюгация с серной кислотой,

• конъюгация с глутатионом,

• метилирование,

• ацилирование,

• образование меркаптосоединений.

Таблица 9

Характеристика основных реакций конъюгации ксенобиотиков

ТОКСИКАНТ

Основные энзимы, активирующие процесс биотрансформации II фазы: УДФ-глюкуронозилтрансфераза, сульфотрансфераза, ацетил- КоА-амин-N-ацетилтрансфераза, глутатион-Б-трансфераза, цистеинконъюгирующие лиазы.

Общая характеристика реакций конъюгации ксенобиотиков представ­лена в табл. 9.

Присоединяемый агент

Реакция

Функциональная группа ксенобиотика

■ОН; -COOH; NH₂; -NR₂; -SH; -СН

-ОН; -SH; COOH; =NH

-OH; -NH₂; -SH

-OH; -NH₂

-OH; -NH₂

-CN-

УДФ-глюкуроновая кислота

УДФ-глюкоза ФАФС

S-аденозилметионин Ацетил КоА Сульфон-сульфид

А. Реакции, протекающие при участии активированных форм присоединяемых агентов

Конъюгация с глюкуроновой кислотой

Конъюгация с глюкозой Сульфатация Метилирование Ацетилирование Детоксикация цианида

Б. Реакции, протекающие при участии активированных форм ксенобиотиков

Конъюгация с глутатионом

Глутатион

Конъюгация

с аминокислотами

Ареноксиды; эпоксиды; галогенированные алкильные и арильные углеводороды

-СООН

Глицин; глутамин; орнитин; таурин; цистеин

Большинство энзимов II фазы локализованы в растворимой фазе ци-тозоля.

Основным органом, метаболизирующим ксенобиотики, является пе­чень. В меньшей степени активно идут превращения ксенобиотиков в легких, почках, кишечнике, коже, селезенке и других тканях. Некоторые вещества метаболизируют в крови. Как правило, в метаболических пре­вращениях ксенобиотика принимают участие несколько органов (рис. 9).

ДРУГИЕ ОРГАНЫ дальнейший метаболизм

ЭФФЕКТ

продукт фазы I

продукт фазы II

ЖЕЛЧЬ

ПЕЧЕНЬ Фаза I Фаза II

ПОЧКИ

дальнейший метаболизм ЭКСКРЕЦИЯ

реабсорбция

КИШЕЧНИК

метаболизм в стенке кишечника бактериальный метаболизм

ЭКСКРЕЦИЯ

Рос. 9. Локализация этапов метаболических превращений ксенобиотиков в организме

5В

ШЫШк

5"7

уровни действия концентраций

токсическая

«полезная»

условно действующая

недействующая

время (ч)

Рис. 10. Зависимость концентрации вещества в плазме крови от времени после внутривенного введения

Исходными данными для анализа являются:

• введенное количество вещества (D — мг);

• концентрация в крови (С — мг/мл), определенная в различное время после введения D;

• время от начала введения (t — мин).

На основании полученных данных рассчитывается площадь под кри­вой (ППК — мг • мин/мл), ограниченная осями координат и кривой зави­симости «концентрация в крови — время».

Изучение зависимости концентрации вещества в плазме крови от вре­мени позволяет установить наиболее часто используемые характеристики токсикокинетики:

• квота резорбции, QR

• объем распределения, Vd

• период полуэлиминации, tj/2

• общий клиренс, С1

Квота резорбции (биодоступность). Количественной характеристикой способности вещества проникать в организм различными путями может служить величина «квоты резорбции вещества (KPB)». КРВ представляет собой отношение всосавшегося вещества к общему количеству апплици-рованного тем или иным способом. КРВ может быть рассчитана путем построения диаграмм в координатах: «время — концентрация токсиканта в крови». Площадь под кривой такой диаграммы (ППК) определяется,

На интенсивность биотрансформации ксенобиотиков могут влиять различные факторы.

Естественные факторы:

• вид организма, пол, возраст, состояние питания. Экзогенные факторы:

• Повреждение структур, метаболизирующих ксенобиотики. На мета­болизме ксенобиотиков сказываются: гепатоэктомия, адреналэктомия, кастрация.

• Химические вещества, способные вызывать индукцию (усиление) ме­таболизма, конкурентное и неконкурентное ингибирование метаболизма.

К числу индукторов биотрансформации чужеродных веществ отно­сятся: барбитураты, полициклические углеводороды, андрогенные стеро­иды, анаболические стероиды, глюкокортикоиды, спиронолактон и др.

К числу ингибиторов биотрансформации относятся: метирапон, пи-перонилбутаксид, 7,8-бензофлавон, SKF-525, Lilly 18947 и др.

Биологическими последствиями биотрансформации ксенобиотиков могут стать:

• ослабление или полная потеря биологической активности токси­кантов (ФОБ, синильная кислота);

• изменение биологической активности: исходное вещество и про­дукты его метаболизма в достаточной степени токсичны, но дей­ствуют на различные биомишени (метанол, дихлорэтан и т. д.);

• усиление токсичности или появление новых свойств (иприт, фторэтанол, бенз(а)пирен и др.).

Процесс увеличения активности токсиканта в ходе его метаболизма называется биоактивацией.

Биоактивация, как правило, осуществляется в ходе I фазы метаболиз­ма (образование промежуточных продуктов метаболизма, часто обладаю­щих высокой реакционной способностью).

В ходе II фазы метаболизма биологическая активность продукта пре­вращения обычно существенно снижается.

Неопределенные последствия метаболизма многих ксенобиотиков за­ставляют с большой осторожностью относиться к модификации процесса с помощью доступных в настоящее время средств и методов.