4.5» Количественные характеристики токсикокинетики

Количественная токсикокинетика — раздел токсикологии, разрабатываю­щий математические модели, описывающие поступление, распределение, элиминацию ксенобиотиков.

Основой создания токсикокинетических моделей являются получае­мые экспериментально графики зависимости концентрации веществ в крови и тканях от времени после различных способов введения токси­канта (рис. 10).

концентрация в плазме (мкг/мл)

экстраполяция кривой: < С(о) — условная начальная концентрация

20

16

12

угрл наклона касательной dC/dt;- 'скорость элиминации! !

		I 1 1 < 1 1 ■ 1 1 ППК — площадь под кривой
		^г П	ПК = ППК	1 + ППК2	+ ППК 3 +...
; ППК 1	ППК 2	ППКЗ

среди прочего, количеством всосавшегося токсиканта. Если соотнести величину ППК токсиканта для внутривенного введения (ППК;_У) с вели­чиной ППК_ при ином (любом) способе аппликации, то значение коэф­фициента QR = ППК(_/ППК)у и определит величину квоты резорбции для исследуемого способа введения токсиканта. Чем ближе значение QR к 1, тем лучше всасывается вещество исследуемым способом.

При анализе данных необходимо учитывать, что в таком прочтении величина биодоступности не в полной мере отражает последствия дейст­вия токсиканта на организм. Дело в том, что ППК при разных способах воздействия может быть одинаковой, но различная скорость поступления и одновременно протекающая элиминация соединения могут привести к совершенно разным эффектам действия одного и того же вещества. При­мер такой ситуации приведен на рис. 11.

О

концентрация в плазме (мкг/мл)

-		N1				смертельная
						концентрация
					N3
						пороговая
						концентрация
	1 , L __ 1, _ |_.. ,, I I. __.

0 1 2 3 4 5 время (ч)

Рис. 11. Кривые динамики концентрации вещества А в плазме крови экспериментального животного

Вещество введено в дозе D различными способами: N1 — внутривенное введение N2 — введение через желудочно-кишечный тракт

N3 — введение через желудочно-кишечный тракт в форме, адсорбированной на ионно-обменной смоле

Как видно из данных, приведенных на рис. 11, несмотря на прекрас­ную всасываемость вещества в ЖКТ смертельный эффект может развить­ся лишь при его внутривенном введении в дозе D.

Объем распределения. Абсолютным объемом распределения вещества (V_D) называется сумма мнимых объемов внутренней среды организма, в которых вещество распределилось таким образом, что его концентрация в них равна концентрации в плазме крови (С).

ВО _________

Vd рассчитывается как отношение введенного количества токсиканта (D) к величине его концентрации в плазме крови:

V_D = D/C.

Относительный объем распределения (Vr) целесообразно рассчиты­вать с учетом массы организма (М):

Vr = V_D/M — выражается в процентах от массы тела.

Для веществ, распределяющихся только в плазме крови, Vr равен объему плазмы крови, распределяющихся во внеклеточной жидкости —-суммарному объему плазмы крови и внеклеточной жидкости и т. д. Для веществ, активно связывающихся тканями организма, относительный объем распределения может быть более 100%.

61

П ериодом полуэлиминацииназывается время, в течение которого эли­минирует половина введенного количества токсиканта. Период полуэли­минации зависит от строения вещества и функционального состояния органов, метаболизирующих и экскретирующих ксенобиотики. В подав­ляющем большинстве случаев элиминация осуществляется в соответст­вии с кинетическим уравнением 1-го порядка, т. е. зависимость «кон­центрация — время» носит экспоненциальный характер (см. рис. 10). Представление зависимости в координатах «1п концентрации — время» позволяет преобразовать ее в прямую (рис. 12).

Величина угла наклона кривой (lnC/t) называется константой скоро­сти элиминации (Ке), зная которую, легко рассчитать период полуэлими­нации (ti/г). Зная период полуэлиминации, просто оценить время пребы­вания вещества в организме: при в/в введении вещества — это время приблизительно составляет 5t_1/2. Через этот промежуток времени в орга­низме остается не более 3% от введенного количества токсиканта.

Клиренс (С1 — мл/мин) — часть абсолютного объема распределения (условно: плазмы крови), полностью освобождающегося от ксенобиотика в единицу времени. Величина клиренса может быть рассчитана по фор­муле:

CI = D/ППК,

где D — доза введенного вещества (мг); ППК— площадь под кривой (мг'мин/мл).

'-.if ■;ц<>: