5.1.3» Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами

Дезоксирибонуклеиновые кислоты — основной компонент хромосомно­го аппарата клеток. Рибонуклеиновые кислоты в клетках образуют три пула — информационной, транспортной, рибосомальной РНК. Их функ­ция — участие в синтезе белка.

К числу веществ, вступающих в химическое взаимодействие с нуклеи­новыми кислотами, относятся нитриты, сернистый, азотистый, кисло­родный иприты, этиленоксид, этиленимин, гидразин и его производные, гидроксиламин, нитрозамины, ареноксиды, полициклические углеводо­роды, метаболиты афлатоксинов, соединения мышьяка, золота и многие другие вещества. Эти токсиканты образуют ковалентные связи с амино­группами пуриновых и пиримидиновых оснований и с углеводно-фос­фатной основой молекул нуклеиновых кислот. При этом происходит на­рушение их свойств.

Многие ксенобиотики образуют нековалентные связи с ДНК. При этом меняется конформация макромолекул. Так, известно высокое срод­ство к нуклеиновым кислотам производных акридина, которые, встраи­ваясь в молекулу ДНК между соседними парами оснований (интеркала-ция), изменяют ее структуру. Таков же, вероятно, механизм действия этидиумбромида, профлавина и др. Антрациклин, хлорахин, актиноми-цин и некоторые другие антибиотики также изменяют конформацию нуклеиновых кислот, не образуя с ними ковалентных связей.

Последствия повреждения ДНК и РНК зависят от дозы токсиканта и сопровождаются нарушениями процессов синтеза белка, клеточного де­ления и передачи наследственной информации.

5.1.4. Взаимодействие токсикантов с липидами мембран

Липиды — инертные в химическом отношении молекулы, поэтому их взаимодействие с токсикантами в основном носит физико-химический характер. Важнейшая функция липидов — формирование биологических мембран. Вещества, разрушающие, изменяющие структуру липидов, на­рушающие взаимодействие между молекулами липидов (гидрофобные связи), повреждают биологические мембраны и поэтому называются мембранотоксикантами. К числу таких относятся многие спирты, преде­льные и галогенированные углеводороды, бензол, толуол («неэлектроли­ты»), детергенты (поверхностно-активные вещества: мыла, сапонины), окислители, щелочи и другие денатурирующие агенты, а также яды, обла­дающие фосфолипазной активностью (яды змей и т. д.). В результате на­рушения структурной целостности мембран развиваются деформация, лизис клеток и их гибель. При действии сапонинов на мембраны эритро­цитов развивается гемолиз. Действуя в малых дозах на возбудимые мемб­раны нервных клеток ЦНС, органические растворители, спирты вызыва­ют седативно-гипнотический эффект.

5.1.5. Взаимодействие с реактивными структурами возбудимых мембран

Реактивные структуры возбудимых мембран — это ионные каналы и се­лективные рецепторы для эндогенных биологически активных веществ (нейромедиаторов, гормонов и т. д.). Они представляют собой определен­ным образом организованный комплекс белковых молекул, встроенных в структуру биологической мембраны. Ионные каналы и рецепторные структуры в ряде случаев функционируют как единая система. Выделяют следующие типы селективных рецепторов мембран:

• непосредственно формирующие ионные каналы;

• связанные с G-протеинами;

• обладающие тирозинкиназной активностью;

• образующие межрецепторные сети.

1. Рецепторы, формирующие ионные каналы. К числу известных кана- лобразующих рецепторов относятся никотинчувствительный рецептор ацетилхолина (Н-холинорецептор), ГАМК-ергический, глицинергиче- ский рецепторы. Первый из упомянутых является каналом для ионов Na⁺, два других — для ионов Q-. Известно большое количество веществ, действующих на эти рецепторы. Например, курарин, никотин, анабазин (действуют на холинорецепторы), бициклофосфаты, норборнан, пикро- токсинин (действуют на ГАМК-рецепторы), стрихнин (действует на ре- цепторы к глицину).

К этой же группе рецепторов можно отнести Na⁺-, К⁺-, Са²⁺-каналы возбудимых мембран, для которых пока не найдены эндогенные химиче­ские агонисты. Тем не менее ионные каналы имеют рецепторную область связывания высокотоксичных ядов животного происхождения, таких как тетродотоксин, сакситоксин, батрахотоксин и др.

2. Рецепторы, связанные с G-протеинами. Особый вариант передачи регуляторных сигналов в организме на молекулярном уровне представлен механизмом взаимодействия эндогенных лигандов с рецепторами, ассо- циированными с G-протеинами (регуляторными протеинами). К числу рецепторов такого типа относятся, в частности, мускаринчувствительные холинергические рецепторы (М-холинорецепторы), а- и р-адренорецеп-торы и т. д.

Функционирование системы передачи сигнала с помощьюG-npo-теинов наилучшим образом изучено на примере р-адренорецепторов (рис. 13).

5АМФ

фосфорилирование белков: ■*

• мембран

• микротрубочек

• микрофиламентов

• рибосом и т. д.

Рос. 13. Схема проведения сигнала через систему рецептора, связанного с G-протеинами

Токсиканты могут нарушать передачу сигнала на любом из этапов его проведения, действуя на рецептор, аденилатциклазу и т. д. Напри­мер, холерный и коклюшный токсины вызывают АДФ-рибозилирова-ние G-протеина (белка превращающего гуанозинтрифосфат в гуанозин-дифосфат) после его связывания с молекулой ГТФ. В итоге развивается стойкая активация аденилатциклазы и перевозбуждение соответствую­щих клеток слизистых оболочек.

В настоящее время известно огромное количество веществ, синтети­ческих и естественного происхождения, избирательно взаимодействую­щих с рецепторами данного типа. Среди них многочисленные лекарст­венные средства (холинергические, катехоламинергические, серотони-нергические препараты), интоксикация которыми развивается как при перевозбуждении, так и блокаде рецепторов. Сюда же относится большая группа веществ, обладающих психодислептической активностью (диэти-ламид лизергиновой кислоты, псилоцин, псилоцибин, буфотенин, мес-калин, хинуклидинилбензилат — BZ и т. д.).

3. Рецепторы с тирозинкиназной активностью. К рецепторам данного типа относятся, в частности, рецепторы к инсулину и гормону роста. Пу­сковым сигналом процессов, приводящих к активации клетки, является развивающееся фосфорилирование внутриклеточных белков по молекуле тирозина. Токсиканты, избирательно действующие на данный тип рецеп­торов, пока не известны.

4. Рецепторы, образующие межрецепторные сети. Наилучшим образом в группе рецепторов данного типа изучены рецепторы к Fc-фрагменту (fragment crystalline) антител (иммуноглобулинов). С действием на рецеп­торы данного типа связывают экзоцитоз биологически активных ве­ществ, и в частности, гистамина из тучных клеток, лежащий в основе анафилактических реакций на химические вещества, обладающие анти­генными свойствами.