5.1.1. Химизм реакции токсикант — рецептор

Взаимодействие токсиканта со структурами-мишенями подчиняется тем же закономерностям, что и любая химическая реакция, протекающая ex vivo, и, следовательно, во многом зависит от свойств вещества. Боль­шинство высокотоксичных соединений — инертные в химическом отно­шении молекулы. Химически активные соединения при контакте с по­кровными тканями немедленно вступают с ними во взаимодействие и, вызывая лишь местные повреждения, не проникают во внутренние среды организма.

Сила межмолекулярного взаимодействия между токсикантом, про­никшим во внутренние среды организма, и биологической молеку­лой-мишенью действует, как правило, локально; образующаяся связь способна к диссоциации. Высвободившаяся из связи с токсикантом био­мишень часто восстанавливает исходные свойства. В подобных случаях достаточно элиминировать несвязавшуюся часть токсиканта из организ­ма для того, чтобы сдвинуть химическое равновесие в сторону разруше­ния комплекса «токсикант — мишень» и тем самым устранить действие яда. Например, обратимо взаимодействуют со структурами-мишенями летучие неполярные растворители (гексан, толуол и др.), ингаляция кото­рых сопровождается нарушением сознания, развитием наркотического эффекта.

Некоторые токсиканты образуют с молекулами-мишенями прочные комплексы, разрушить которые возможно только с помощью других средств, образующих с ядом еще более прочную связь. В частности, для восстановления активности ацетилхолинэстеразы, ингибированной фос-форорганическими соединениями (ФОС), применяют вещества из груп-

пы оксимов, вступающие во взаимодействие с токсикантами и вызываю­щие тем самым дефосфорилирование активного центра энзима.

Иногда в процессе метаболизма ксенобиотика в клетках образуются весьма активные в химическом отношении промежуточные продукты. При действии на биомолекулы они образуют с ними чрезвычайно проч­ные связи, разрушить которые практически невозможно: биомишень по­вреждается необратимо. Таким образом, например, иприт взаимодейст­вует с пуриновыми основаниями нуклеиновых кислот.

Типы химических связей, образующихся между токсикантом и струк­турой-мишенью, и их прочность (энергия связи) представлены в табл. 10.

Как следует из приведенных данных, наиболее прочной является ко­валентная связь между токсикантом и молекулой-мишенью. Именно этот тип взаимодействия, как правило, приводит к необратимому поврежде­нию рецептора.

5.1.2. Взаимодействие токсикантов с белками

Основными функциями белков являются: транспортная, структурная, энзиматическая. Токсический эффект может развиваться при нарушении каждой из этих функций. Особое значение имеет ингибиторное действие токсикантов на энзимы.

Угнетение активности энзимов происходит различными путями, за­висящими от строения токсиканта. Возможны:

• денатурация (изменение конформации) белковой части фермента;

• блокада активных центров ферментов;

• конкуренция с коэнзимом (его связывание, истощение запасов);

• взаимодействие с аллостерическим центром;

• взаимодействие с субстратом;

• связывание активаторов ферментативной активности.

К числу веществ, денатурирующих белки, относятся крепкие щелочи, кислоты, окислители, ионы тяжелых металлов. В основе денатурации ле­жит нарушение внутрибелковых связей, стабилизирующих вторичную, третичную, четвертичную структуру апофермента. Наиболее часто токси­канты взаимодействуют с СООН-, NH-, ОН-, SH-группами белков. Многочисленные токсиканты, взаимодействующие с SH-группами, на­зываются тиоловыми ядами (мышьяк, ртуть, люизит).

Целый ряд высокотоксичных соединений, структурно напоминая суб­страт, способны взаимодействовать с активными «центрами» энзимов, угнетая их активность. К таким веществам относятся ингибиторы холи-нэстеразы (ФОС, карбаматы и т. д.), ингибиторы аконитазы (метаболиты фтор-, хлоруксусной кислоты). Многие токсиканты, взаимодействуя с простетической группой энзимов, блокируют их активность. Таким спо­собом, например, сульфиды и цианиды ингибируют цитохромоксидазу, ряд других энзимов, простетической группой которых являются желе­зосодержащие порфириновые структуры.

Примерами токсикантов, взаимодействующих с субстратами с образо­ванием продуктов, ингибирующих активность энзимов, являются гидра­зин (взаимодействие с пиридоксалем, образование пиридоксальгидразо-нов, ингибиторов пиридоксалькиназы), мышьяковистая кислота (взаимо­действует с фосфоглицероальдегидом — продукт ингибирует гликолиз).

Известно, что целый ряд ферментов «работает» лишь в присутствии ак­тиваторов. К числу последних часто относятся ионы металлов: Mg, Мп, Со, Zn, Си, Са и т. д. Удаление указанных ионов из среды сопровождается существенным снижением активности ферментов. Представителями ве­шеств, реализующих токсическое действие по этому механизму, являются хелатирующие агенты. Наиболее токсичные представители — производ­ные гидроксиизохинолина и дитиокарбаматы. Дитиокарбаматы связывают ион Си, активизирующий важнейший энзим метаболизма спиртов — аль­дегид дегидрогеназу. Некоторые производные дитиокарбаматов, образую­щие комплексы с Мп, Со, используются в качестве фунгицидов.

Поскольку подавляющее большинство процессов, протекающих в ор­ганизме, имеет ферментативную природу, угнетение активности фермен­тов — наиболее частая причина развития интоксикаций, имеющих самые разнообразные проявления.