MedGen розширена

	Схема нормального мейозу
у чоловіків		у жінок
	46,ХY	46,ХХ
23,Х	23,Y	23,Х	23,Х

Мейоз із нерозходженням статевих хромосом у чоловіків

46,ХY

24,ХY 22,–

Після злиття з яйцеклітиною (23,Х) утворюються зиготи 47,ХХY (синдром Клайнфельтера) або 45,Х (синдром Шерешевського — Тернера).

Мейоз із нерозходженням статевих хромосом у жінок

46,ХХ

24,ХХ 22,–

Після запліднення нормальними сперматозоїдами (23,Х) утворюються зиготи 47,ХХХ (трисомія Х) або 45,Х (синдром Шерешевського — Тернера). Після запліднення сперматозоїдами (23,Y) утворюються зиготи 47,ХХY (синдром Клайнфельтера) або 45,Y (летальна мутація).

Нерозходження 21-ї хромосоми

		при мейозі у жінки
Р	&	21,21	х	%	21,21
гамети		21,21	0		21
F1		21,21,21			21,0
		синдром Дауна			летальна
					мутація

Нині використання ДНК-маркерів дозволяє встановити батьківське походження хромосоми. Такі дослідження показали, що нерозходження хромосом частіше відбувається при овогенезі. Наприклад, у більшості випадків синдрому Дауна зайва 21-ша хромосома — результат нерозходження хромосом у мейозі I у матері. Інші випадки підсумовано в табл. 2.4.

Якщо хромосоми не розходяться при мітозі в процесі дроблення або інших стадій ембріонального розвитку, то утворюються мозаїки.

2.Відставання хромосом в анафазі мітозу клітин в ембріональному або постембріональному періоді онтогенезу. Хромосоми, що відстали, не потрапляють в ядро і руйнуються ферментами цитоплазми.

3.При втраті центромери утворюються ацентричні хромосоми, які втрачаються при поділі клітин.

4.Анеуплоїдії можуть успадковуватися від батьків з трисомією або моносомією. Наприклад, народження дітей описано у жінок з синдромом

Таблиця 2.4. Походження порушення мейозу,

що призводить до анеуплоїдії

	Приклади	Батьківське	Материнське
	анеуплоїдій
		походження, %	походження, %
	у людини
	Трисомія 13	15	85
	Трисомія 18	10	90
	Трисомія 21	20	80
	45, Х	80	20
	47, ХХХ	5	95
	47, ХХY	45	55
	47, ХYY	100	0

Дауна (чоловіки з синдромом Дауна безплідні) та з синдромом полісомії Х, у чоловіків із синдромом Клайнфельтера і полісомії Y. Теоретична вірогідність, що дитина успадкує від батька зайву хромосому, становить 50 %. Але фактично вона нижча (близько 10 %), що обумовлено малою життєздатністю анеуплоїдних ембріонів і загибеллю більшості з них в ембріональному періоді.

2.3.3. МОЗАЇЦИЗМ І ХИМЕРИЗМ (МІКСОПЛОЇДИЗМ)

Мозаїцизм — це наявність у клітинах організму двох або більше клонів клітин із різним генотипом, які розвинулися з однієї зиготи (тобто мають однакове генетичне походження).

Хромосомний мозаїцизм є, як правило, результатом нерозходження хромосом при мітозі в ембріона на ранніх етапах ембріонального розвитку. Таким чином, мозаїцизм є наслідком соматичних мутацій.

Розглянемо як приклад схему утворення мозаїчної форми синдрому Дауна. Нормальна зигота має дві хромосоми 21 (21,21). При нормальному мітозі вона дає нормальний клон клітин. У разі нерозходження утворюються клітини з трисомією (21,21,21) і з моносомією (21). Моносомії за автосомами летальні для клітин, тому моносомна клітина гине. В результаті залишається два клони клітин: нормальні (21,21) і трисомні (21,21,21). Мозаїцизм спостерігається в 1–2 % усіх випадків синдрому Дауна.

		21,21
21,21		21,21
21,21	21,21	21,0	21,21,21
нормаль-	моносомія за		клітини
ний клон	21-ю хромосомою,		з трисомією
клітин	летальна мутація,		за 21-ю хро-
	клітини гинуть		мосомою

Чим пізніше в ембріональному розвитку порушиться мітоз, тим менше утвориться аномальних клітин і легші симптоми хвороби.

Може спостерігатися також генний мозаїцизм. Він є результатом генної соматичної мутації. Фе-

39

нотипічно можуть виявитися домінантні мутації в автосомах або рецесивні мутації, зчеплені з Х-хро- мосомою, у хлопчиків. Рецесивні мутації генів автосом можуть виявитися тільки у гомозигот.

Особливий тип мозаїцизму — це гонадний мозаїцизм, який є результатом мутації при закладенні гонад. Це призводить до появи цілого клону статевих клітин-мутантів у фенотипічно здорової людини. Гонадний мозаїцизм пояснює випадки народження кількох дітей з домінантними моногенними захворюваннями у фенотипічно здорових батьків. Прикладом можебутиродовідоднієї французької сім’ї (див. рис. 4.13). У здорового чоловіка від двох шлюбів із здоровими жінками народилося троє дітей з ахондроплазією. Ахондроплазія — ав- тосомно-домінантнезахворювання. Найвірогідніше пояснення цього явища — наявність гонадного мозаїцизму в чоловіка, в якого великий відсоток статевих клітин із геном ахондроплазії.

Гонадний мозаїцизм доведений також у випадках народження у здорових батьків з нормальним генотипом кількох дітей з недосконалим остеогенезом (автосомно-домінантне захворювання), гемофілією та м’язовою дистрофією Дюшенна (рецесивні зчеплені з Х-хромосомою захворювання). Про гонадний мозаїцизм слід пам’ятати завжди при консультуванні сімей, що мають хворих дітей

завтосомно-домінантними і рецесивними зчепленими з Х-хромосомою захворюваннями, які є наслідком нових мутацій.

Химеризм — це наявність в організмі двох або більше клонів клітин із різним генотипом, які походять з різних зигот, тобто мають різне генетичне походження. Слово химера походить від міфічного грецького монстра (химери), який мав голову лева, тіло козла і хвіст дракона. У людини зустрічається два типи химер: справжні гермафродити з каріотипом 46,ХХ/46,ХY і химери за групами крові.

Справжні гермафродити з каріотипом 46,ХХ/ 46,ХY є результатом запліднення двох яйцеклітин двома сперматозоїдами. При цьому повинні формуватися дизиготні близнята. Однак два ембріони зливаються і формується організм — химера. Якщо близнята різної статі, у химери із таким каріотипом спостерігаєтьсясправжнійгермафродитизм(формування статевих залоз і органів обох статей).

Химери за групами крові є результатом обміну стовбуровими клітинами через плаценту між двома дизиготними близнятами. Наприклад, у одного близнюка група крові А, а у другого — В. Після обміну обидва одержують стовбурові клітини з антигенами А і В. Щоправда, в одного з них переважатимуть клітини з антигеном А, а у другого —

зантигеном В. Більше того, у химер за групами крові протягом життя можуть функціонувати то одні стовбурові клітини, то другі, тому може спостерігатися зміна групи крові.

2.3.4. ЗАПИС НОРМАЛЬНОГО І ЗМІНЕНОГО КАРІОТИПУ ЛЮДИНИ

Відповідно до міжнародної цитогенетичної номенклатури (ISCN, 1995), нормальний каріотип

людини записується таким чином: 46,ХХ — нормальний каріотип жінки; 46,ХY — нормальний каріотип чоловіка. Перші дві цифри — загальна кількість хромосом у людини, після коми — її статеві хромосоми.

Каріотип при поліплоїдії: 69,ХХХ; 69,ХХY —

триплоїдія; 92,ХХХХ; 92,ХХХY — тетраплоїдія.

Каріотип при моносомії: 45,Х — єдина моносо-

мія, яка можлива у живих людей (синдром Шерешевського — Тернера).

Каріотип при трисоміях за автосомами:

47,ХХ,+13 або 47,ХY,+13 — трисомія за 13-ю

хромосомою (синдром Патау);

47,ХХ,+18 або 47,ХY,+18 — трисомія за 18-ю

хромосомою (синдром Едвардса);

47,ХХ,+21 або 47,ХY,+21 — трисомія за 21-ю

хромосомою (синдром Дауна).

Каріотип при трисоміях за статевими хромосомами:

47,ХХХ — трисомія Х у жінки; 47,ХYY — полісомія Y у чоловіка; 47,ХХY — синдром Клайнфельтера.

Тетрасоміїіпентасоміїзастатевимихромосомами:

48,ХХХХ — тетрасомія Х; 49,ХХХХХ — пентасомія Х;

48,ХХХY; 49,ХХХХY — варіанти синдрому Клайнфельтера;

48,ХYYY; 49,ХYYYY — варіанти синдрому полісомії Y у чоловіка.

Каріотип при мозаїцизмі:

46,ХХ/47,ХХ,+21 — жінка з мозаїчною формою синдрому Дауна; частина клітин має нормальний каріотип, решта — трисомію за хромосомою 21; 45,Х/46,ХХ — частина клітин має нормальний каріотип (46,ХХ) і частина з моносомією Х (45,Х)

— мозаїчна форма синдрому Шерешевського — Тернера.

Каріотип при хромосомних абераціях

Для опису хромосомних аберацій існує система скорочень. Деякі прийняті символи наведено в табл. 2.5.

2.4. МУТАГЕННІ ФАКТОРИ

Фактори середовища, здатні викликати мутацію, називаються мутагенними факторами. Багато мутагенів є також канцерогенами, тобто вони можуть індукувати мутації генів, відповідальних за злоякісний ріст. Залежно від природи мутагенні фактори класифікують як фізичні, хімічні та біологічні.

2.4.1. ФІЗИЧНІ МУТАГЕНИ

До фізичних мутагенів належать всі види іонізуючих випромінювань (рентгенівські, γ-промені, нейтронні, протонні та ін.), ультрафіолетові промені, підвищена температура тощо. Іонізуючі випромінювання спричинюють різноманітні зміни генетичного матеріалу, пов’язані з розривами і перебудовами окремих хромосом і молекул ДНК, модифікацією хімічної структури нуклеотидів та

40

Таблиця 2.5. Символи, що використовуються для позначення хромосомних мутацій

(за Е. К. Гинтер, 2003)

Символ	Тип мутації	Приклад запису каріотипу
del	Делеція	46,ХХ, del (5р) — делеція короткого плеча 5-ї хромосоми
		(синдром крику кішки) у жінки
dup	Дуплікація	46,XY, dup (11) (q12) — чоловічий каріотип з дуплікацією
		сегмента q12 хромосоми 11
i	Ізохромосома	46,Х, i (Xq) — ізохромосома Х за довгим плечем в жінки, друга
		X-хромосома нормальна
inv	Інверсія	46,XY, inv(10) (р13q12) — чоловічий каріотип,
		перицентрична інверсія з точками розриву р13 і q12
rob	Робертсонівська	45,ХХ, rob (14q21q) — жінка зі збалансованою
	транслокація	робертсонівською транслокацією довгих пліч хромосом 14 і 21
		46,ХХ, -14,+rob (14q21q) — жінка з незбалансованою
		робертсонівською транслокацією, хромосома 14 не
		ідентифікується в каріотипі, + хромосома з транслокацією
r	Кільцева хромосома	46,XY, r(18) — кільцева 18-та хромосома в чоловіка
t	Транслокація	46,ХХ, t (2;4) (q21; q21) — жінка з реципрокною транслокацією,
		що включає довге плече хромосоми 2, починаючи із сегмента
		2q21, і довге плече хромосоми 4, починаючи із сегмента 4q21
fra	Ламкий сайт	46,XY, fra (Х) (q27.3) — чоловік із ламким сайтом
		у X- хромосомі в довгому плечі, виявляється при синдромі
		фрагільної Х-хромосоми

інші пошкодження. Частота виникнення мутацій прямо пропорційна дозі рентгенівського опромінювання. Разом з тим слід зазначити, що для іонізуючих випромінювань немає мінімальної порогової дози, тобто навіть незначне опромінювання може порушити будову ДНК. Ефект іонізуючого випромінювання носить кумулятивний характер (при хронічному опромінюванні невеликими дозами відбувається поступове накопичення кількості мутацій).

На відміну від іонізуючої радіації ультрафіолетові промені не проникають в глибину тканин, тому індуковані ними мутації вражають лише клітини поверхневих тканин.

2.4.2. ХІМІЧНІ МУТАГЕНИ

Хімічні мутагени представлені великою кількістю різноманітних сполук, здатних впливати на структуру ДНК, хромосом, порушувати реплікацію, репарацію ДНК, рекомбінацію генів. Вони частіше викликають генні мутації і рідше — перебудову хромосоми. Деякі хімічні речовини руйнують веретено поділу і спричинюють геномні мутації (колхіцин, деякі цитостатики). Хімічні речовини, що викликають мутації в 100 % клітин, називаються супермутагенами.

Мутагенні хімічні фактори, з якими людина постійно зустрічається в побуті і виробничій діяльності, наведено в табл. 2.6.

Таблиця 2.6. Перелік мутагенних для людини хімічних факторів

Сфера використання

Промисловість	Сільське господарство	Фармакотерапія
Ацетальдегід. Бензол.	Дефоліанти (суміші). Інсек-	Цитостатики. Протисудомні препарати
Вінілхлорид. Дибромохлор-	тициди (малатіон, трихлор-	(при епілепсії).
пропан. Мідь. Стирол. Важкі	фон, метилпаратіон). Пести-	Наркозні гази. Протизапальні (у макси-
метали (кадмій, нікель,	циди (фталафос, гардона,	мальних терапевтичних дозах
ртуть, свинець, цинк). Форм-	валексон, ДДТ, малеїновий	при ревматизмі аспірин, бутадіон,
альдегід. Хром. Хлоропрен.	гідразит і їх суміші). Репелен-	амідопірин). Психотропні (клозепін).
Етиленоксид. Фактори мета-	ти (димезепін). Фунгіциди	Псоларен + ультрафіолетове опромінення
лургійного, нафтоперероб-	(2,4,5-т, каптан, фолпет).	(при псоріазі). Хлоридин. Хлорпропан-
ного, гумотехнічного вироб-		амід. Метилксантини (кофеїн та ін.).
ництва. Побутові засоби		Гікантонуфлуорат. Гексаметилентетр-
(адгезивні аерозолі, лаки,		амін. Мірацил Д. Мажептил. Левамізол.
фарби). Озон і фактори зва-		Резорцинол. Трифторпромазин. Фуро-
рювання. Епоксидні смоли.		семід. Хлоралгідрат.
Триметилфосфат.

41

2.4.3. БІОЛОГІЧНІ МУТАГЕНИ	парації (відновлення) пошкодженої ДНК. Сьо-
	годні відомо кілька механізмів репарації ДНК.
Це, перш за все, віруси. Аберації хромосом у	Світлова репарація ДНК — усуває димери ти-
	міну, які часто утворюються під впливом ультра-
соматичних клітинах і генні мутації викликають	фіолетових променів. Здійснюється особливим фо-
віруси віспи, кору, вітряної віспи, епідемічного	тореактивуючим ферментом, який виявлено в усіх
паротиту, грипу, гепатиту та ін. Їхня мутагенність	організмів, включаючи людину.
обумовлена включенням ДНК вірусу в ДНК лю-	Темнова (ексцизійна) репарація, що не потребує
дини за типом транспозиції. На особливу увагу	світла. Механізм здатний виправити різні пошко-
заслуговує мутагенез під впливом вакцинації жи-	дження ДНК до редуплікації шляхом вирізування
вими вакцинами, оскільки вони охоплюють великі	зміненої ділянки і відновлення нормальної струк-
контингенти людей. Мутагенами є токсини деяких	тури за другим ланцюгом.
бактерій (гемолітичного стрептокока, збудника	Постреплікативна рекомбінаційна репарація.
дизентерії та ін.), цвілевих грибів (аспергіл та ін.).	Незважаючи на наявність описаних репаративних
Канцерогенний ефект дає паразитування деяких	механізмів, частина димерів у ланцюзі ДНК зали-
гельмінтів (кров’яний сисун і котячий сисун).	шається. При редуплікації ця ділянка пропускаєть-
Розповсюдження мутагенів у навколишньому	ся і утворюється дефект (пролом) у дочірньому
середовищі загрожує підвищенням частоти му-	ланцюзі. Дефект забудовується за рахунок реком-
тацій, збільшенням генетичного тягаря людства,	бінації з непошкодженим дочірним ланцюгом. При
зростанням спадкових хвороб. Один із розділів	SOS-репарації спеціальні ферменти здатні заповни-
генетики — екогенетика — вивчає мутагенну і кан-	ти утворений дефект нуклеотидами. При такій ре-
церогенну активність факторів антропогенної при-	парації ДНК можливі помилки, що призводять до
роди, на основі чого розробляються методи і спо-	генних мутацій.
соби оцінки генетичної активності хімічних спо-	У людини відома велика група моногенних
лук. Одна з цілей екогенетики — зменшити гене-	спадкових захворювань, обумовлених порушен-
тичну небезпеку в усіх галузях людської діяльності.	ням синтезу ферментів, які беруть участь у репа-
	рації ДНК (хвороби репарації ДНК). При цих за-
	хворюваннях значно підвищується частота спон-
	танних та індукованих мутацій, що рано чи пізно
2.5. ЗАХИСНІ МЕХАНІЗМИ,	призводить до розвитку пухлин.
	6. Репарація ДНК при мейозі. Двониткові по-
ЩО ЗНИЖУЮТЬ ЧАСТОТУ	шкодження ДНК летальні для гамет.
МУТАЦІЙ У ЛЮДИНИ	Репарація двониткових пошкоджень відбу-
	вається при мейозі в процесі кон’югації гомологіч-
У людини, як і в інших організмів, у процесі	них хромосом. Як матриця для відновлення по-
	шкодженої ДНК використовується ДНК гомоло-
еволюції виробилися захисні механізми, які знижу-	гічної хромосоми. При мейозі репаруються також
ють частоту фенотипічного прояву мутацій. Ос-	однониткові пошкодження, які не були виправлені
новні з них такі.	раніше.
1. Багато мутацій є летальними і піддаються дії	Всі наведені вище механізми дозволяють конт-
природного добору на ранніх етапах антенаталь-	ролювати мутаційний тягар і підтримувати його
ного або постнатального періодів розвитку. Вони	на певному рівні.
призводять до загибелі гамет, зигот, ембріонів,	7. Антимутагени — фактори, що знижують
плодів, дітей. Летальні мутації не успадковують-	частоту індукованих і спонтанних мутацій. Під ан-
ся (виняток — рецесивні леталі) й одразу ж у пер-	тимутагенами розуміють речовини, здатні: а) інак-
шому поколінні зникають з популяції. Про значен-	тивувати мутагенний фактор; б) модифікувати
ня цього захисного механізму свідчать такі фак-	метаболізм мутагенів; в) зменшити помилки репа-
ти. Приблизно 35–50 % ембріонів гинуть до	рації та реплікації ДНК, стимулювати процеси ре-
імплантації, тобто до клінічно зареєстрованої ва-	парації пошкоджень ДНК. Вони також мають інші
гітності. З клінічно зареєстрованих вагітностей	механізми дії. Мутагенний ефект може бути зни-
близько 15 % закінчуються спонтанними аборта-	жений різними фізичними факторами, такими як
ми, 1 % — мертвонародженнями. У 50 % усіх абор-	видиме світло (фотореактивація) або низька тем-
тованих ембріонів і 6 % мертвонароджених наявні	пература.
хромосомні або геномні мутації. З 1000 живона-	Сьогодні відомо близько 500 хімічних сполук,
роджених дітей не менше 5 вмирають у віці до 1	у яких виявлено антимутагенні властивості. Їх
року через спадкову патологію.	можна розділити на три групи:
2. Для більшості спадкових хвороб характерне	1. Природні й ідентичні природним органічні
зниження фертильності, зумовлене порушенням	сполуки: деякі амінокислоти (аргінін, гістидин,
репродуктивної функції.	метіонін та ін.), вітаміни і провітаміни (С, Е, А,
3. Диплоїдний набір хромосом дозволяє реце-	фолієва кислота, β-каротин, В2 — рибофлавін),
сивним генам не проявлятися фенотипічно.	ферменти (каталаза, супероксиддисмутаза, інтер-
4. Виродженість генетичного коду: заміни тре-	ферон), цистеїн, N-ацетилцистеїн, унітіол, таніни,
тього нуклеотиду в триплеті можуть не приводи-	хлорофіли, флавоноїди, комплексні сполуки рос-
ти до заміни амінокислот.	линного походження (екстракт соснових голок,
5. Дуже важливий механізм — можливість ре-	етанольні екстракти соєвих бобів) та ін.

42

2.Синтетичні органічні сполуки: цистофос, гаммафос, манітол, фенобарбітал, циклогексимід, D-пеніциламін та ін.

3.Неорганічні сполуки: флюорид натрію, селен

ійого сполуки, оксид германію.

Особливу увагу слід звернути на групу природних речовин, що містяться в овочах, фруктах, травах, які вживаються в їжу людиною. До них належать вітаміни С, Е, К, фолієва кислота, В2, А (природний), β-каротин (провітамін А), таніни, хлорофіли, флавоноїди та ін. Наприклад, вітамін С зменшує вміст вільних радикалів, пригнічує утворення мутагенів із попередників. Вітамін Е — інгібітор вільнорадикальних реакцій. Вітамін К знижує частоту спонтанних й індукованих аберацій хромосом. Фолієва кислота є коферментом ферментів, які беруть участь у синтезі нуклеотидів, метіоніну, глутамінової кислоти, серину, зменшує генні мутації. Вітаміну В2 (рибофлавіну) притаманна антимутагенна активність по відношенню до бензапірену і конденсату сигаретного диму. Потужними антимутагенами є вітамін А і його провітамін. Вони збільшують кількість антитілоутворюючих і фагоцитуючих клітин, які стимулюють мітоз, інгібують вільнорадикальні процеси.

Природні антимутагени широко використовуються для преконцепційної профілактики спадкових хвороб і природжених вад розвитку в людини.

Фармакологічні антимутагени застосовують для лікування хворих зі спадковими захворюваннями, які супроводжуються аномально високим рівнем спонтанного мутування. Наприклад, для лікування пігментної ксеродерми використовують лейкоцитарний інтерферон. Його призначення нормалізує процеси репарації ДНК (пігментна ксеродерма — це хвороба, при якій порушена репарація ДНК). Флавоноїд рутин істотно знижує кількість клітин із хромосомними абераціями у пацієнтів з анемією Фанконі.

2.6. НЕМЕНДЕЛІВСЬКЕ УСПАДКУВАННЯ В ЛЮДИНИ

Згідно із законами Менделя, кожна ознака повинна кодуватися парою алельних генів. Один ген із пари організм одержує від матері, другий — від батька. Гени батька і матері у функціональному відношенні абсолютно рівноцінні. Має значення тільки домінантність і рецесивність.

Проте в останні десятиріччя з’явилися повідомлення про явища, які не відповідають концепції менделівського успадкування. До таких феноменів належать:

—геномний імпринтинг;

—випадкова інактивація однієї з Х-хромосом

вембріональному періоді розвитку — Х-статевий хроматин;

—уніпарентна диплоїдія, уніпарентна дисомія та ізодисомія;

—експансії тринуклеотидних повторів;

—гонадний мозаїцизм;

—мітохондріальне успадкування.

2.6.1. ГЕНОМНИЙ ІМПРИНТИНГ

Як зазначалося вище, у функціональному відношенні більшість генів, успадкованих від батька і матері, абсолютно рівнозначні. Проте сьогодні з’ясовано, що деякі процеси (особливо в ембріональному періоді розвитку) контролюються або тільки батьківським геном, або тільки материнським. Тобто чоловічий і жіночий геноми у ссавців функціонально нееквівалентні.

Механізм, регулюючий функціональні відмінності батьківського і материнського геномів, дістав назву геномного імпринтингу. Імпринтованими генами називають ті гени ссавців, які успадковуються від матері або батька в репресованому («мовчазному») стані. Інактивація генів відбувається при гаметогенезі. Вона пов’язана з метилуванням цитозинових азотистих основ, яке репресує (інактивує) ген. Метилування стосується лише певних генів, причому одні з них репресуються при овогенезі, інші — при сперматогенезі. Метилування здійснюється за допомогою ферментів ДНК-метилтрансфераз — і знаходиться, таким чином, під генетичним контролем. Цитозин метилується в тому випадку, якщо поряд із ним знаходиться гуанін у сполученні CpG, де С — цитозин, р — залишок фосфорної кислоти в цукрофосфатному остові молекули, G — гуанін. При редуплікації ДНК у процесі мітотичних поділів соматичних клітин метилування цитозинових основ підтримується автоматично.

Один і той самий ген може поводитися як імпринтований (неактивний) у певних клітинах і на певних стадіях онтогенезу. Водночас цей самий ген може нормально експресуватися в інших клітинах або в цих самих клітинах, тільки на іншій стадії розвитку.

Геномний імпринтинг вважають епігенетичним явищем. Це означає, що спадкові зміни в генній експресії відбуваються без зміни послідовності ДНК. Епігенетичне репрограмування відбувається в клітинах зародкових ліній. У попередниках статевих клітин відбувається деметилування, стирається алель-специфічне метилування, пов’язане з імпринтованими генами, і спостерігається експресія обох алельних генів. У зрілих статевих клітинах відновлюється метилування і знову відбувається репресія певних генів відповідно до статі.

Таким чином, геномний імпринтинг — це епігенетичний процес, який відбувається протягом овогенезу і сперматогенезу й призводить до функціональних відмінностей алельних генів, успадкованих від батька і від матері. Іншими словами, геномний імпринтинг — це процес, який обумовлює різну активність деяких алельних генів, отриманих організмом від батька і матері. Явище геномного імпринтингу відоме тільки у плацентарних ссавців.

Геномний імпринтинг продемонстрували в експериментах на ембріонах мишей у1983–1986 рр.

43

Дослідження Сурані зі співавт. і МакГрата і Солтера показали, що для нормального ембріонального розвитку миші необхідні хромосоми батька і хромосоми матері (тобто ядра яйцеклітини і сперматозоїда). Комбінації двох чоловічих або двох жіночих пронуклеусів, узятих із різних запліднених яйцеклітин мишей, призводять до припинення ембріонального розвитку. При цьому у випадку андрогенезу (комбінація двох ядер сперматозоїдів і відсутність ядра яйцеклітини) формувався маленький зародок і практично нормального розміру похідні трофобласта — позазародкові оболонки і плацента. У разі гіногенезу (комбінація двох ядер яйцеклітини і відсутність чоловічого ядра), навпаки, розвивався досить великий зародок і дуже невеликого розміру позазародкові оболонки. У першому і другому випадку ембріональний розвиток незабаром припинявся.

Аналогічні порушення спостерігаються у випадку уніпарентної диплоїдії у людини. Функціональна нееквівалентність материнського і батьківського геномів спостерігається також при триплоїдії у людини.

Ці дані вказують на те, що гени батька забезпечують розвиток позазародкових оболонок, а гени матері контролюють розвиток ембріона. Отже, для нормального розвитку ссавця потрібні два набори хромосом — материнський й батьківський. Це пояснює той факт, що у жодного з відомих понад 4500 видів ссавців не спостерігався партеногенез (розвиток без запліднення).

Вважають, що у людини імпринтується від 200 до 500 генів. Більшість імпринтованих генів розташовується кластерами. Вони локалізовані в багатьох хромосомах людини — 1, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 19, 20, Х. Імпринтовані гени мають велике значення в регуляції росту і розвитку організму як у пренатальному, так і постнатальному періоді. Фенотипічні ознаки, контрольовані імпринтованими генами, можуть змінюватися не тільки в результаті мутацій цих генів, але і внаслідок порушення епігенетичної програми регуляції генної експресії.

Хвороби, зумовлені порушенням функціонування імпринтованих ділянок геному, називаються хворобами геномного імпринтингу. Першими описаними хворобами імпринтингу були синдроми Прадера — Віллі і Ангельмана. Обидва синдроми зумовлені однією і тією ж мутацією — делецією довгого плеча 15-ї хромосоми (15q11–13). Синдром Прадера — Віллі розвивається в тому випадку, якщо мутація успадковується від батька, а синдром Ангельмана — якщо мутація успадковується від матері. Ці ж синдроми розвиваються у разі однобатьківської дисомії або ізодисомії. У випадку, якщо організм успадковує дві хромосоми 15 від матері, розвивається синдром Прадера — Віллі (це означає відсутність батьківських алелів

— як і у разі успадкування делеції від батька), а якщо дві хромосоми успадковуються від батька (відсутні материнські алелі), то розвивається синдром Ангельмана. Інші приклади хвороб геномного імпринтингу, зумовлених однобатьківською дисомією, — див. табл. 2.8.

Втрата імпринтингу певних генів може мати значенняврозвиткумультифакторіальнихзахворювань.

Нині не викликає сумніву причетність явища геномного імпринтингу до етіології пухлинного росту. Порушення імпринтингу, що зумовлює біалельну експресію імпринтованого локусу інсуліноподібного фактора росту (IGF2), в різних тканинах і органах може призвести до неконтрольованого росту цих структур. Ген локалізований в 11-й хромосомі (11р15.5). У нормі материнський ген імпринтований, а батьківський експресується. Порушення імпринтингу в правій або лівій частині тіла призводить до гемігіперплазії з відповідного боку, в нирці — до ізольованої нефромегалії, а порушення імпринтингу в усіх клітинах (синдром Беквіта — Відеманна) — до генералізованого надмірного росту (рис. 2.15). Приклади онкогенів і супресорів пухлинного росту, схильних до імпринтингу, наведено в табл. 2.7.

Імпринтовані гени не тільки важливі для контролю росту організму в антенатальному і постнатальному періодах, але й беруть участь в регуляції

Таблиця 2.7. Приклади онкогенів і супресорів пухлинного росту, схильних до імпринтингу

	Ген	Локус	Ефект батьківського походження
		у хромосомі
	P73	1p36	Втрата материнського алеля призводить до нейробластоми. Втрата
			моноалельної експресії гена і перехід на біалельну експресію (втрата
			імпринтингу) в легенях і нирках призводить до розвитку пухлин у цих
			органах
	NOEY2	1p31	Втрата батьківського алеля призводить до раку молочної залози
			і яєчників
	N-Myc	2p24.1	Ампліфікація батьківського алеля пов’язана з розвитком нейробластоми
	IGF2	6q25.3	Втрата імпринтованого статусу гена на материнській хромосомі
			і перехід до біалельної експресії гена (виключення імпринтингу)
			з його надекспресією призводить до рабдоміоми та інших видів раку
	KvLQT1	11p15.5	Втрата специфічного для материнського алеля метилування ділянки гена
			призводить до гепатоклітинної карциноми
	CDKNIC	11p15.5	Втрата материнського алеля призводить до раку легені. Зменшення
	(p57 KIP2)		експресії материнського алеля пов’язане з гепатокарциномою

44

а

б

в

Рис. 2.

(IGF2) при

тер надмірного

кількості і локалізації клітин, в яких наявна підвищена експресія гена IGF2 (позначено чорними овальними кружками): г

а — норма; б — гемігіперплазія; в — ізольована нефромегалія; г — генералізований надмірний ріст

пізнавальних процесів і розвитку поведінкових характеристик індивідуума.

2.6.2. СТАТЕВИЙ ХРОМАТИН (ТІЛЬЦЯ БАРРА)

Випадкова інактивація однієї з Х-хромосом в ембріональному періоді розвитку (Х-статевий хро-

матин). Статевий хроматин (або Х-хроматин, або тільце Барра) — це спіралізована Х-хромосома. Його відкрили в 1949 р. Барр і Бертрам. Спіралізована Х-хромосома виглядає як щільне овальне тільце, що добре забарвлюється, розміром 0,8– 1,1 мкм. Звичайно локалізується на периферії інтерфазного ядра у самок ссавців і відсутнє у самців (рис. 2.16). У клітинах епітелію слизової оболонки щоки тільце Барра знаходиться під ядерноюоболонкою. Унейтрофільних лейкоцитах воно має форму барабанних паличок. Теорія щодо походження тілець Барра (спіралізовані Х-хромосоми) належить англійському генетику Мері Лайон.

Утворення статевого хроматину — це спосіб регуляції дози генів у всіх ссавців і зокрема у людини. У нормі жінка має дві, а чоловік — одну Х-

хромосому. Довжина хромосоми Х — 6,8 мкм, а Y — 2,8 мкм. Таким чином, у жінок більше генів, ніж у чоловіків. Для нормального розвитку людини необхідна певна доза генів. Тому в процесі еволюції сформувався спеціальний потужний механізм компенсації відмінностей в дозі генів, зчеплених з Х-хромосомою. Більша частина однієї з Х- хромосом у ембріонів жіночої статі спіралізується й інактивується на 16-ту добу ембріонального розвитку, а решта залишається активною. Інактивація Х-хромосоми відбувається одномоментно в усіх клітинах ембріона, за винятком попередників статевих клітин. У них діють дві Х-хромосоми. Інактивація пов’язана з метилуванням генів. У кожній окремій клітині цей процес випадковий — в одній клітині жіночого ембріона інактивується материнська хромосома Х, тимчасом як в інших

— батьківська. Всі нащадки цих клітин матимуть інактивовану ту ж саму хромосому.

Це призводить до своєрідного явища функціонального мозаїцизму жіночого організму, що складається, по суті, з двох клонів клітин. У клітинах одного клону працює материнська хромосома Х, а у клітинах іншого — батьківська. Якщо обидві хромосоми Х мають нормальні гени, то цей

Рис. 2.16. Статевий хроматин

вядрах епітеліальних клітин:

а— одне тільце Барра в ядрі здорової жінки; б — ядро здорового чоловіка; в — два тільця Барра в ядрі жінки з каріотипом

47,ХХХ

а

б

в

45

	мозаїцизм не помітний. Якщо ж жінка є гетерози-	Кількість грудок статевого хроматину на 1 менше
	готною носійкою мутантного гена, зчепленого з	кількості Х-хромосом. У жінок з каріотипом
	Х-хромосомою, то в одній частині її клітин може	47,ХХХ у клітинах буде дві грудки статевого хро-
	експресуватися нормальний ген, а в іншій частині	матину, з каріотипом 48,XXXX — три грудки і
	— патологічний. Наприклад, при одному з реце-	т. ін. (див. рис. 2.16). При синдромі Шерешевсько-
	сивних зчеплених з Х-хромосомою захворювань —	го — Тернера (каріотип 45,Х) статевий хроматин
	очному альбінізмі — у хворих чоловіків немає	відсутній. У нормі у чоловіків грудки статевого
	пігменту в сітківці, а очне дно має бліде забарв-	хроматину відсутні. При синдромі Клайнфельте-
	лення. У гетерозиготних жінок спостерігається не-	ра з’являються грудки статевого хроматину. При
	правильна пігментація сітківки: на очному дні вид-	каріотипі 47,ХХY в клітинах буде одна грудка,
	но пігментовані та депігментовані ділянки. Інший	при каріотипі 48,ХХХY — дві грудки і т. ін.
	приклад рецесивного Х-зчепленого захворювання
	— ангідротична ектодермальна дисплазія. У хво-	2.6.3. УНІПАРЕНТНА ДИПЛОЇДІЯ,
	рих чоловіків відсутні потові залози, спостеріга-
		УНІПАРЕНТНА ДИСОМІЯ
	ються гіпотрихоз, олігодонтія. У гетерозиготних
		ТА ІЗОДИСОМІЯ
	жінок виявляються як нормальні ділянки шкіри,
	так і ділянки без потових залоз.	Уніпарентна диплоїдія — це успадкування ди-
	Клінічне значення інактивації	плоїдного набору хромосом від одного з батьків.
	Х-хромосоми	Внаслідок геномного імпринтингу такі ембріони
		не життєздатні. Якщо ембріон успадковує диплоїд-
	1. Не виключається можливість захворювання
		ний набір хромосом від батька, це призводить до
	жінок — гетерозиготних носійок рецесивного па-	формування міхурового заносу (порожнього за-
	тологічного гена, якщо випадково відбудеться пе-	родкового мішка). Так називають ембріон, у яко-
	реважна інактивація Х-хромосоми з нормальним	го ембріобласт не розвивається, а формуються
	геном. Наприклад, описані випадки народження	тільки зародкові оболонки. Спостерігається
	двох монозиготних сестер-близнят. Обидві були	кістозне переродження ворсин хоріона. Ембріони
	гетерозиготними носійками гена гемофілії. Одна	абортуються. Існує ризик розвитку злоякісної пух-
	з них була здорова, а друга страждала на гемофі-	лини хоріона — хоріокарциноми. Всі 46 хромосом
	лію. Це пояснюється тим, що в однієї з них у кліти-	такого зародка батьківського походження і гомо-
	нах, відповідальних за синтез VIII фактора згор-	зиготні за всіма генами. Вважають, що такі емб–
	тання крові, була активна Х-хромосома з домі-	ріони формуються в результаті дегенерації пронук-
	нантним нормальним геном, а у другої — з реце-	леуса яйцеклітини після запліднення її спермато-
	сивним.	зоїдом. Потім хромосоми сперматозоїда подвою-
	2. Хворі з синдромом Клайнфельтера (47,ХХY)	ються і клітина відновлює диплоїдний набір хро-
	і жінки з трисомією Х (47,ХХХ) часто мають прак-	мосом (рис. 2.17).
	тично нормальний фенотип або мінімальну	Тератоми яєчників, навпаки, мають диплоїд-
	кількість аномалій. Цим синдроми, пов’язані зі	ний набір хромосом матері. Вони складаються із
	зміною кількості Х-хромосом, відрізняються від	тканин ембріона і не мають позазародкових
	трисомій за автосомами, при яких ніколи не бу-	органів (хоріона, плаценти тощо).
	ває нормального фенотипу. Можливість легких	Уніпарентна дисомія — це успадкування двох
	форм хвороб пояснюється тим, що в клітинах за-	гомологічних хромосом від одного з батьків. Вва-
	лишається активною тільки одна Х-хромосома.	жають, що найчастіше це результат втрати однієї
	Решта інактивуються і спіралізуються.	хромосоми в зиготі з початково трисомним набо-
	Метод визначення статевого хроматину вико-	ром (корекція трисомії). В одного з батьків спо-
	ристовують для діагностики хромосомних хвороб,	стерігається нерозходження хромосом у першому
	пов’язаних зі зміною кількості Х-хромосом.	поділі мейозу. В результаті зигота отримує зайву

		n	2n
	n
а	б		в

Рис. 2.17. Утворення диплоїдного ядра зиготи, що містить два хромосомні набори батька:

а— яйцеклітина запліднюється одним сперматозоїдом, ядро яйцеклітини втрачається;

б— чоловічий пронуклеус ділиться на два гаплоїдних ядра; в — два гаплоїдних ядра зливаються з утворенням диплоїдного ядра

46

хромосому від одного з батьків і стає трисомною. Потім одна з хромосом втрачається при мітотичному поділі зиготи. Ембріон при цьому відновлює нормальний набір хромосом. Проте, може бути втрачена єдина хромосома одного з батьків і збережуться дві хромосоми, успадковані від другого (уніпарентна дисомія).

Уніпарентна ізодисомія — це успадкування двох хроматид від одного з батьків. Виникає внаслідок нерозходження хроматид при другому поділі мейозу. Зигота отримує дві копії хромосоми від одного з батьків і хромосому — від другого. Вона стає трисомною, а потім внаслідок описаної вище корекції трисомії в клітинах ембріона залишаються дві копії хромосоми від одного з батьків.

Другий можливий механізм формування уніпарентної ізодисомії — корекція моносомії. Зигота отримує хромосому тільки від одного з батьків і стає моносомною. А потім відбувається корекція шляхом селективного подвоєння хромосоми. В результаті клітина отримує дві копії одного гомолога.

Вважають, що частота уніпарентної дисомії становить 1:3000 зигот. Вона описана для всіх пар автосом і статевих хромосом (як Х, так і Y). Незважаючи на те, що при уніпарентній дисомії та ізодисомії організм має нормальний набір хромосом, у нього можуть розвиватися спадкові захворювання. Це пояснюється геномним імпринтингом (різною функціональною активністю деяких генів батька і матері в ембріональному періоді розвитку). Такі хвороби називаються хворобами геномного імпринтингу. Приклади їх наведено в табл. 2.8.

При уніпарентній ізодисомії може спостерігатися незвичайне успадкування двох рецесивних генів від одного з батьків — гетерозиготного носія рецесивного патологічного гена. Наприклад, у людини однобатьківська дисомія була вперше опи-

сана I. M. Mrison, A. E. Reeve (1988) у дівчинки з муковісцидозом (автосомно-рецесивне захворювання). Мати дівчинки була гетерозиготною носійкою гена муковісцидозу (Аа), а батько мав нормальний генотип (АА). Ген муковісцидозу знаходиться в 7-й хромосомі. За допомогою ДНК-зон- дового аналізу у хворої дівчинки була виявлена ізодисомія, тобто успадкування двох копій хромо-

соми 7 від матері. Дівчинка успадкувала два рецесивні гени від матері. Батьківство було підтверджене геномною дактилоскопією. Нижче на схемі наведено можливий механізм формування уніпарентної ізодисомії в даній родині.

Р		&		Аа	×	%АА
			А А а а
Мейоз І			↓	↓
	А А			а а
Мейоз ІІ	↓		↓	↓	↓
	А		А	а а	–	А
	       
	50 % А			25 % аа	25 % 0	100 %
		гамети матері				гамети
						батька
Можливі типи
гамет у матері			Зиготи, які утворюються
внаслідок не-			в результаті запліднення
розходження			яйцеклітини нормальним
хромосом при				сперматозоїдом (А)
мейозі II
50 % А			АА — нормальний генотип
			і фенотип
25 % aa			Ааа — трисомія, яка після
			корекції могла спричинити
			появу зиготи аа
25 % 0			А — моносомія за 7-ю хромо-
			сомою, летальна мутація

Схема 2.4. Приклад формування уніпарентної ізодисомії

2.6.4. ЕКСПАНСІЇ ТРИНУКЛЕОТИДНИХ ПОВТОРІВ

Експансії тринуклеотидних повторів — особливий тип генних мутацій, успадкування яких відрізняється від класичного менделівського типу успадкування. Для них характерні відмінності фенотипічних проявів залежно від того, отримана му-

Таблиця 2.8. Хвороби геномного імпринтингу,

зумовлені однобатьківськими дисоміями та ізодисоміями

Хромосома	Походження	Захворювання або синдром
6	Батьківське	Транзиторний неонатальний цукровий діабет
7	Материнське	Синдром Рассела — Сільвера
	Материнське	Внутрішньоутробна затримка розвитку
11	Батьківське	Синдром Беквіта — Відеманна
14	Материнське	Внутрішньоутробна затримка розвитку, затримка фізичного і
		моторного розвитку, гіпотонія, передчасне статеве дозрівання
15	Материнське	Синдром Прадера — Віллі
	Батьківське	Синдром Ангельмана
16	Материнське	Внутрішньоутробна затримка розвитку, пов’язана з обмеженим
		плацентарним мозаїцизмом

47

	тація від матері або від батька, і феномен антици-	16. Захисні механізми, що знижують частоту
	пації — зростання тяжкості прояву захворювання	мутацій у людини. Значення природного добору
	в наступних поколіннях.	на ранніх етапах ембріонального розвитку.
		17. Види репарації ДНК. Хвороби репарації
	2.6.5. ГОНАДНИЙ МОЗАЇЦИЗМ	ДНК.
		18. Що таке антимутагени?
	Явище гонадного мозаїцизму призводить до	19. Приклади явищ, які не відповідають кон-
		цепції менделівського успадкування у людини.
	можливості народження кількох дітей з домінант-	20. Геномний імпринтинг. Метилування ДНК
	ними захворюваннями у фенотипічно здорових
		— молекулярний механізм геномного імпринтин-
	батьків, що не укладається в класичне менделів-	гу. Хвороби геномного імпринтингу.
	ське успадкування.	21. Інактивація Х-хромосоми як механізм ком-
		пенсації дози генів. Клінічне значення інактивації
	2.6.6. МІТОХОНДРІАЛЬНЕ	Х-хромосоми.
	УСПАДКУВАННЯ	22. Що таке уніпарентна диплоїдія, дисомія, ізо-
		дисомія? Медичне значення цього феномена.
	Це успадкування ознак, які кодуються генами
	ДНК мітохондрій. Всі мітохондрії потрапляють у	Контрольно-навчальні питання
	зиготу з яйцеклітини. Тому такі ознаки успадко-	Завдання 1
	вуються від матері всіма дітьми. Від батька вони
		Оберіть одну відповідь.
	ніколи дітям не передаються.
		1. Медична генетика вивчає:
		А. Клінічні особливості спадкових хвороб
	КОНТРОЛЬНІ ПИТАННЯ	В. Етіологію, патогенез спадкових хвороб і хво-
		роб зі спадковою схильністю
	ДО РОЗДІЛУ 2	С. Шляхи профілактики спадкових хвороб
		D. Роль спадкових факторів у патології людини
	1. Що таке мутація? Класифікація мутацій.	E. Все вірно
	2. Спонтанні та індуковані мутації.	2. У абортованого ембріона каріотип 69,XXY.
	3. Соматичні і генеративні мутації. Мозаїцизм
	як результат соматичних мутацій.	Яка це мутація?
	4. Генні мутації. Види стабільних мутацій.	А. Триплоїдія
	5. Динамічні мутації — експансії тринуклеотид-	B. Трисомія
	них повторів. Особливості хвороб генних екс-	C. Тетраплоїдія
	пансій.	D. Дуплікація
	6. Фенотипічний ефект генних мутацій. Гене-	Е. Делеція
	тичний і клінічний поліморфізм моногенних за-	3. У вагітної жінки проведено плацентоцентез.
	хворювань. Частота генних мутацій.
	7. Що таке хромосомні аберації? Фенотипічний	При цитогенетичному дослідженні тканини пла-
	ефект хромосомних аберацій — збалансовані та	центи визначено каріотип 45,Х0. Яка це мутація?
	незбалансовані мутації. Значення хромосомних	А. Нулісомія
	аберацій в еволюції.	B. Трисомія
	8. Охарактеризуйте типи хромосомних абе-	C. Моносомія
	рацій: делеції, дуплікації, інверсії, кільцеві хромо-	D. Дуплікація
	соми, ізохромосоми, транслокації, центричне роз-	Е. Делеція
	ділення, дицентричні хромосоми.	4. У жінки в анамнезі два самоаборти в ранньо-
	9. Що таке транслокації? Охарактеризуйте ре-
	ципрокні транслокації, транспозиції, роберт-	му терміні. При каріотипуванні у неї замість двох
	сонівські транслокації.	хромосом 13 знайдена одна довга хромосома, яка
	10. Що таке геномні мутації? Види геномних	об’єднує генетичний матеріал двох хромосом. Яка
	мутацій — поліплоїдії та гетероплоїдії.	це мутація?
	11. Можливі механізми формування полі-	А. Дуплікація
	плоїдів. Клінічне значення триплоїдії: міхуровий	В. Робертсонівська транслокація
	занос, спонтанні аборти, хромосомні хвороби.	С. Реципрокна транслокація
	Функціональна неоднозначність материнського і	D. Інверсія
	батьківського геномів.	Е. Дицентрична хромосома
	12. Причини формування гетероплоїдій, види	5. При дослідженні каріотипу новонароджено-
	гетероплоїдій.
	13. Що таке мозаїцизм і химеризм? Механізми	го з місяцеподібним обличчям, специфічним пла-
	формування мозаїків і химер. Медичне значення	чем виявлена делеція короткого плеча 5-ї хромо-
	гонадного мозаїцизму.	соми. Яка це мутація?
	14. Запис нормального і зміненого каріотипу	А. Генна мутація — заміна нуклеотиду на ком-
	людини.	плементарний
	15. Що таке мутагенні фактори? Фізичні,	В. Хромосомна мутація — втрата ділянки хро-
	хімічні та біологічні мутагени.	мосоми

48