126. Транспортные формы липидов, места их образования.

Нерастворимость или очень низкая растворимость жиров в воде обусловливает необходимость существования специальных транспортных форм для переноса их кровью. Основные из этих форм: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП). При электрофорезе они движутся с разной скоростью и располагаются на электрофореграммах в такой последовательности (от старта): хйломикроны (ХМ), ЛПОНП (пре-β), ЛПНП (β) и ЛПВП (α-).

Липопротеины представляют собой мельчайшие глобулярные образования: молекулы фосфолипидов расположены радиально гидрофильной частью к поверхности, гидрофобной к центру. Аналогичным образом расположены в глобулах и молекулы белков. Центральная часть глобулы занята триацилгли-церидами и холестеролом. Набор белков неодинаков в разных липопротеинах. Как видно из таблицы, плотность липопротеинов прямо пропорциональна содержанию белка и обратно пропорциональна содержанию триглицеридов.

Хйломикроны образуются в клетках слизистой оболочки кишечника, ЛПОНП — в клетках слизистой и в гепатоцитах, ЛПВП — в гепатоцитах и плазме крови, ЛПНП — в плазме крови.

Хйломикроны и ЛПОНП транспортируют триацилглицериды, ЛПНП и ЛПВП преимущественно холестерол — это следует из состава липопротеинов.

127. Образование и транспорт триглицеридов в организме.

Синтез триглицеридов происходит из глицерина и жирных кислот (главным образом стеариновой, пальметиновой и олеиновой). Путь биосинтеза в тканях протекает через образование глицерол-3-фосфата как промежуточного соединения. В почках, а также втенках кишечника, где активность фермента глицеролкиназы высока, глицерин фосфорилируется АТФ с образованием глицерол-3-фосфата: глицерин+АТФ – L-глицерол-3-фосфат + АДФ. В жировой ткани и мышцах вследствие очень низкой активности глицеролкиназы образование г-3-ф в основном связано с гликолизом или гликогенолизом. В процессе гл. распада глюкозы образуется диоксиацетонфосфат, который в присутствии цитоплазматической НАД-зависимой глицеролфосфатдегидрогеназы способен превращаться в глицерол-3-фосфат. В печени же наблюдается оба пути образования г-3-фосфата. Образовавшийся тем или иным путём г-3-ф ацилируется двумя молекулами КоА-производного жирной кислоты. В результате образуется фосфатидная кислота: Г-3-ф + ацил-КоА – фосфатидная кислота. Если идёт синтез триглицеридов, то происходит дефосфорилирование фосфатидной кислоты с помощью специфической фосфатазы и образование 1,2-диглицерида. Завершается процесс биосинтеза триглицеридов этерификацией образовавшегося 1,2-диглицерида третьей молекулой ацил-КоА.

129. Холестерол: источники, транспорт, утилизация. Гиперхолестероемия: причины, связь с холестерозом, биохимия атеросклероза, биохимические основы лечения гиперхолестеролэмии и атеросклероза.

Холестерол. На долю холестерола приходится основная масса липоидов (до 140 г) в тканях человека. Наиболее богаты холестеролом миэлиновые мембраны. Часть холестерола содержится в форме эфиров жирных кислот (депонирован­ная или транспортные формы).

Функции холестерола: 1) структурный компонент клеточных мембран, 2) предшественник в синтезе других стероидов (гормонов, витамина Д, желчных кислот).

Источники холестерола: пища животного происхождения и биосинтез.

Биосинтез холестерола осуществляется на основе ацетил-КоА. Один из промежуточных продуктов — β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА, кроме того следует назвать сквален и ланостерин. Пополнение фонда холестерола происходит за счет биосинтеза (около 1 г в сутки) и поступления из кишечника (0,3 г в сутки). Около 80% холестерола синтезируется в печени, около 10 в клетках кишечника около 5% в клетках кожи. Регулируется синтез холестерола по принципу обратной отрицательной связи: холестерол угнетает синтез фермента, катализирующего образование мевалоновой кислоты. Если содержание холестерола в пище превышает 1-2 г/ сут., синтез практически прекращается.

Роль гиперхолестеролэмии в возникновении осложненного холестериноза (атеросклероза) имеет достаточно подтверждений. К факторам риска относят повышенное артериальное давление, курение, гипертриглицеридемию и стрессы различного происхождения. Лица с содержанием холестерола в плазме ниже 5,2 ммоль/л с малой частотой ИБС устойчивы к этим факторам риска. 5,2 – 9 ммоль/л имеют решающее значение в возникновении атеросклеротичсеких изменений. Выше 9,0 – 100% беспонтово.

Начальный механизм атеросклероза – проникновение липопротеидов или продукта их деградации, богатых холестеролом или его эфирами, через эндотелий в субэндотелиальное пространство.

Ведущее биохимическое проявление атеросклероза — отложение холестерола в стенках артерий. Главная причина отложений — гиперхолестеролемия на фоне повреждений эндотелия, вызванных гипертонией, воспалительными процессами, повышенной свертываемостью крови, воздействием токсических веществ. В отложения холестерола в стенке артерий диффундирует холестерол из липопротеинов и хотя диффузия двусторонняя, преобладает движение к сосудистой стенке, что увеличивает отложения. Однако местные изменения не единственая причина развития атеросклероза. Заболевание — результат нарушения чрезвычайно сложной биохимической системы. Она включает в себя синтез холестерола, его обмен, транспорт и выведение, формирование липопротеинов, их катаболизм, рецепцию липопротеинов клетками. Нарушение в любом участке этой системы может привести к гиперхолестеролемии и отложению холестерола в стенках сосудов.

Так, значительный избыток холестерола в питании, хотя и ведущий к замедлению и блокаде биосинтеза холестерола в печени и стенке кишечника, может явиться причиной гиперхолестеролемии.

Основной источник холестерола для не синтезирующих его тканей — ЛПНП. Поглощение клеткой холестерола из ЛПНП включает такие этапы.

1. Связывание ЛПНП с рецепторами плазматических мембран клеток (в том числе клеток сосудистой стенки).

2. Поглощение комплекса рецептор-ЛПНП клеткой путем эндоцитоза.

3. Слияние комплекса с лизосомами и гидролиз этерифицированного холес­терола с образованием свободного холестерола.

4. Использование холестерола в биосинтезе мембран или запасание в клетке.

Если в клетке накоплен избыток холестерола, новые рецепторы не образуются, и клетки теряют способность поглощать холестерол из крови. При наследственном отсутствии или дефиците рецепторов общее содержание холестерола и ЛПНП в крови заметно возрастает и это приводит к тому, что холестерол откладывается в различных тканях.

Причиной наследственной гиперхолестеролемии может быть и нарушение переноса комплекса рецептор-ЛПНП внутрь клетки. Повидимому, существуют и нарушения других механизмов метаболизма холестерола.