Вариант 1

Снотворные средства. Классификация. Механизм действия снотворных производных бензодиазепина. Основные эффекты. Применение. Побочные эффекты. Меры помощи при отравлении.

Снотворные средства - лекарственные препараты, способствующие засыпанию и/или

нормализующие длительность и глубину сна при его нарушении.

Классификация

1 Барбитураты

Фенобарбитал

2 Бензодиазепины

1) Длительного действия (Т_1/2 более 24 ч)

Нитразепам

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам)

Диазепам (Сибазон)

2)Средней продолжительности действия (Т_1/2 = 6-24 ч)

Лоразепам (Лорафен)

Оксазепам (Нозепам, Тазепам)

3)Короткого действия (Т_1/2 менее 6 ч)

Мидазолам (Дормикум, Фулсед)

Комбинированные препараты:Диазепам + Циклобарбитал (Реладорм)

3 Бензодиазепиноподобные средства (циклопирролоны, имидазопиридины, пиразолопиримидины,)

Зопиклон (Имован, Сомнол, Релаксон) (Т_1/2= 5 ч)

избирательные ω₁-агонисты

Золпидем (Гипноген, Ивадал, Санвал) (Т_1/2= 2,4 ч)

Залеплон (Анданте) (Т_1/2= 1 ч)

4 Антигистаминные (Н₁-гистаминоблокаторы)

Доксиламин (Донормил)

5 Производные ГАМК

Аминофенилмасляная кислота (Фенибут)

6 Мелатонин (аналог гормона эпифиза)

Мелатонин (Мелаксен, Циркадин)

Механизм действия снотворных производных бензодиазепина

Действие на рецепторы медиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)-

основного ингибитора нейротрансмиссии в ЦНС.

Мембранные рецепторы ГАМК подразделяют на ГАМК-А и ГАМК-Б.

ГАМК-А рецепторы

Представляют собой хемочувствительные хлорные каналы, образованные 5-ю субъедницами, пронизывающими клеточную мембрану.

Эти рецепторы опосредуют большую часть тормозных сигналов в ЦНС.

ГАМК –В рецепторы

Сопряжены с G-белками. Состоят из 1 белка с 7-ю трансмембранными доменами.

Бензодиазепины

Действуют только на ГАМК-А рецепторы,

соединяясь с особым участком рецептора, отличным от участка связывания ГАМК.

При активации ГАМК_А-рецепторов

Ионный канал, входящий в состав ГАМК-А рецептора,

селективно пропускает внутрь нейрона анионы хлора.

Активация ГАМК-А рецептора усиливает вход в клетку ионов хлора и приводит к гиперполяризации нейрона.

Таким образом, тормозит запуск потенциала нейропередачи.

При этом снижается активность нейронов во многих отделах мозга.

Усиливают ГАМК-ергическое торможение в эмоциональных центрах лимбической системы(гиппокамп, амигдала) и гипоталамуса,

Ослабляют возбуждение коры больших полушарий.

Хлорный канал открываетсяв тот момент, когда две молекулы ГАМК связываются с соответствующим участком на рецепторе.

Участки связывания бензодиазепинов и барбитуратов физически отделены друг от друга и от ГАМК-связывающего участка.

ГАМК_А– рецептор состоит из 5 субъединиц.

В состав одной из субъединиц входит бензодиазепиновый рецептор.

(Повышает чувствительность ГАМК_А-рецептора к своему медиатору).

Активный ГАМК-А рецептор включает:

-две α субъединицы,

-две β субъединицы и

-γ субъединицу или δ субъединицу.

Соединение (флумазенил), конкурирующее с бензодиазепинами за участок связывания, считается антагонистом бензодиазепинов.

Применяется в клинике при депрессиях ЦНС, вызванных передозировкой бензодиазепинов.

Основные эффекты

• Снотворный

Препараты укорачивают период засыпания,

уменьшают число ночных пробуждений,

увеличивают общую продолжительность сна.

«Медленный» сон характеризуется преобладанием неглубокой стадии.

На фазу «быстрого» сна существенно не влияют.

Меньше влияют на структуру сна, чем барбитураты

• Противотревожный

• Противосудорожный

• Седативный

• Миорелаксирующий

Эффекты бензодиазепинов обусловлены влиянием на различные отделы ЦНС: миндалевидный комплекс лимбической системы (анксиолитический), ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса, гипоталамуса (седативный и снотворный), гиппокамп (противосудорожный).

Применение

Клинические показания для назначения бензодиазепинов разнообразны.

Например, флуразепам, темазепам и триазолам используют для лечения бессонницы, диазепам — для лечения тревожных состояний, миорелаксации и в качестве премедикации перед хирургическими вмешательствами.

Диазепам эффективен при бессоннице, а флуразепам может быть рекомендован как анксиолитик.

Особенно важно учитывать эффективность при лечении панических атак, при которых мощные бензодиазепины (например, алпразолам и клоназепам) имеют очевидное преимущество.

Высокая эффективность и длительный период полувыведения клоназепама объясняют эффективность этого препарата при лечении некоторых видов эпилепсии. Алкогольная абстиненция.

Благодаря своей эффективности и безопасности, бензодиазепины рассматриваются как препараты выбора при лечении алкогольной абстиненции. Эффект основан на конкурентном блокировании бензодиазепиновых рецепторов.

Механизм действия

Бензодиазепины и этиловый спирт усиливают активацию ГАМК-А рецепторов.

При длительном употреблении больших доз этанола (или барбитуратов, или бензодиазепинов) наблюдается снижение чувствительности ГАМК-А рецепторов (механизм развития устойчивости и зависимости).

При внезапном прекращении приема этанола сохраняется снижение ГАМК-ергической передачи. ГАМК — основной тормозной нейромедиатор ЦНС.

Поэтому это состояние проявляется тревогой, бессонницей, ажитированным делирием и эпилептиформными припадками.

Повышая чувствительность ГАМК-А рецепторов к ГАМК, бензодиазепины восстанавливают нормальные процессы торможения в ЦНС.

Детоксикация бензодиазепиновыми препаратами, по-видимому, основана на этом механизме и позволяет восстановить нормальную активность ГАМК-ергической системы.

Клинические показания

При лечении алкогольной абстиненции бензодиазепины помогают устранить тревогу, возбуждение, бессонницу, вегетативные симптомы и предотвратить развитие судорожных припадков.

Кроме того, больные, принимающие бензодиазепины, становятся более спокойными и, следовательно, более вероятно, что они закончат детоксикацию.

Адекватная бензодиазепиновая терапия может также предотвратить развитие такого потенциально опасного для жизни состояния, как алкогольный делирий

Побочные эффекты

Высокая безопасность бензодиазепинов объясняется зависимостью их эффектов от наличия ГАМК в синаптической щели.

В ее отсутствие бензодиазепины не влияют на ГАМК-А рецепторы.

Барбитураты в низких дозах так же усиливают действие ГАМК, в высоких дозах напрямую активируют эти рецепторы, вызывая глубокое угнетение ЦНС.

ЦНС

Бензодиазепины влияют на активность всех отделов ЦНС, но в разной степени.

Нарушение структуры сна

Быстрый сон.

Синдром последействия.

Вялость, мышечная слабость, нарушение координации, затруднение

концентрации внимания, сонливость, антероградная амнезия (потеря памяти на текущие события), усиление бронхиальной секреции.

Для нозепама – синдром не выражен.

Для триазолама – дизартрия (нарушение произношения), нарушение координации, расстройства абстрактного мышления, памяти, удлинение времени реакций выбора.

Вследствие кумуляции у препаратов с длительным Т_1/2

Синдром отмены.

Бессонница, тревога, ночные кошмары у препаратов с коротким Т_1/2

Толерантность и лекарственная зависимость.При длительном применении.

Потенцируют деперессивный эффект алкоголя.

Прием бензодиазепинов на фоне алкоголя может приводить к глубокому

угнетению ЦНС, дыхательной недостаточности и даже остановке дыхания.

Нарушения дыхания

У пациентов с заболеваниями легких:

-гиповентиляция (недостаточная легочная вентиляция, приводящая к повышенному напряжению диоксида углерода и к пониженному напряжению кислорода в крови.)

-гипоксемия (понижение содержания кислорода в крови),

так как снижается чувствительность дыхательного центра к углекислому газу и

тонус дыхательной мускулатуры.

Могут ухудшать течение расстройств дыхания во сне (как центральные миорелаксанты).

Возможна парадоксальная реакция– эйфория, галлюцинации.

Меры помощи при отравлении

При лечении отравлений бывший ранее традиционный метод терапии большими дозами аналептиков (кордиамин, кофеин и др.) оказался малоэффективным и даже опасным вследствие возможного развития судорожных состояний и дыхательных осложнений, поэтому указанные препараты можно применять лишь у больных с легкой степенью отравления. Патогенетическим способом лечения следует считать ускоренное освобождение организма от производных бензодиазепина методом форсированного диуреза, а при наличии признаков дыхательной недостаточности — перевод больного на ИВЛ. Метод форсированного диуреза проводится без ощелачиванием плазмы .Контроль проводимой терапии осуществляется путем определения ЦВД, гематокрита, электролитов плазмы, диуреза и, конечно, концентрации барбитуратов в крови и моче. Перевод больного на ИВЛ производится по общепринятым показаниям.

У больных с тяжелыми отравлениями наиболее эффективным способом очищения крови является гемосорбция. Для лечения гипоксического состояния ЦНС рекомендуются большие дозы витаминов: В1 — 2—4 мл 2,5% р-ра, В6— 8—10 мл 5% р-ра, В12— до 800 мкг, С — до 10 мл 5% р-ра, никотина-мид на 5% р-ре глюкозы до 15 мг/кг веса в сутки. Примечание. В комплексное лечение по показаниям включают сосудистые средства (допамин), глюкокортикоиды, антибактериальные средства, сердечные гликозиды.

Вариант 2

Нейролептики - производные бутирофенона и тиоксантена. Препараты. Основные терапевтические эффекты. Механизм действия. Показание к применению. Побочные эффекты и меры их предупреждения.

К производным тиоксантена относится хлорпротиксен (труксал).

По химическому строению он схож с аминазином. Отличается от производных фенотиазина тем, что в тиоксантеновом гетероцикле на месте азота находится атом углерода с двойной связью . По выраженности антипсихотического действия хлорпротиксен уступает фенотиазиновым производным. Препарат интересен тем, что обладает также некоторой антидепрессивной 1 усиливает действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В небольшой степени угнетает α-адренорецепторы.

2 . Производные бутирофенона. Из этого ряда соединений для лечения психических заболеваний в основном применяют галоперидол (галофен). Действие его наступает относительно быстро и продолжается длительное время. При введении внутрь максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 2-6 ч и сохраняется на высоком уровне около 3 сут. Через 5 сут почками выделяется около 40% введенного вещества. Высокая антипсихотическая активность галоперидола сочетается с умеренным седативным эффектом. Механизм психотропного действия галоперидола связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, центральным α-адреноблокирующим действием, а также нарушением нейронального захвата и депонирования норадреналина. Галоперидол в небольших дозах блокирует дофаминовые D2-рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В отличие от фенотиазинов галоперидол не укорачивает фазу «быстрого» сна. У галоперидола в терапевтических дозах отсутствуют ганглиоблокирующие и атропиноподобные свойства; он незначительно угнетает периферические α-адренорецепторы. Артериальное давление обычно не снижает, ортостатической гипотензии не вызывает. Из побочных эффектов галоперидола наиболее часты нарушения со стороны экстрапирамидной системы. Могут быть кожные реакции. Редко возникает лейкопения. При передозировке появляются тревога, страх, бессонница. Производным бутирофенона является также препарат дроперидол. Он отличается от галоперидола кратковременным действием. Применяют дроперидол главным образом для нейролептанальгезии

2 Основные эффекты

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕЙРОЛЕПТИКОВ:

ПСИХОТРОПНЫЙ ЭФФЕКТ Психотропное действие определяется соотношением 2-х эффектов: большое значение для клиники

-Антипсихотический эффект выражается в:

-устранении специфических для психозов симптомов (бред, галлюцинации)

-усилении побуждений, интереса к окружающему

-Нейролептический седативный эффект выражается в:

-общей психической заторможенности

-развитии эмоциональной индифферентности

-снижении реакции на внешние стимулы

-ослаблению агрессивности

Механизм антипсихотического эффекта Обусловлен блокадой

дофаминовых рецепторам головного мозга (D₂, D₁, D₄).

серотониновых (5-НТ_2А, 5-НТ_2С).

Дофаминовые рецепторы

-широко распространены в различных структурах ЦНС,

-их блокада сопровождается разнообразными

поведенческими, неврологическими, вегетативными реакциями.

Блокада D₂ дофаминовых рецепторов

мезолимбической и мезокортикальной системы - антипсихотический эффект

гипоталамуса - снижение температуры тела,

- повышение выработки пролактина

триггерной зоны рвотного центра - противорвотное действие

экстрапирамидной системы - экстрапирамидные расстройства

Механизм нейролептического седативного эффекта Обусловлен блокадой

-альфа-адренорецепторов ретикулярной формации среднего мозга

-дофаминовых рецепторов в лимбической системе

-Н1-гистаминорецепторов

-М-холинорецепторов

Нейролептики ослабляют психопродуктивную и отрицательную симптоматику психозов

-галлюцинации,

-бредовые идеи

-трудности в программировании адекватного поведения

-непроизвольное повторение однообразных движений (стереотипию)

Нейролептики с активирующим эффектом:

-улучшают познавательную деятельность

-уменьшают аутизм (погружение в мир личных переживаний с отстранением от внешнего мира).

-восстанавливают абстрактное мышление.

Удлинение и усиление действия депрессантов ЦНС)

Обусловлено блокадой альфа-адренорецепторов ретикулярной формации ствола мозга

Блокада альфа-адренорецепторов вызывает побочный эффект – ортостатическое снижение АД

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.

1. Психозы с бредом, галлюцинациями, маниями, агрессивностью.

2. Реактивные психозы

при психотравмирующих ситуациях (стихийные бедствия, массовые катастрофы).

3. Нейролептаналгезия - как метод хирургического обезболивания.

Дроперидол в сочетании с опиоидным аналгетиком фентанилом (таламонал).

Для потенцирования действия препаратов (т.е. для удлинения и усиления действия).

4. Управляемая гипотермия в анестезиологии для повышения устойчивости тканей к гипоксии

при операциях с экстракорпоральным кровообращением.

5. Травма мозга. С целью создания покоя.

6. Гипертонические кризы с явлениями энцефалопатии.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.

1. Экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм, дискинезии, нарушения мимики).

Связано с блокадой дофаминовых рецепторов черной субстанции и

растормаживанием в связи с этим стриопаллидарной системы.

2. Влияние на тонус и двигательную активность скелетной мускулатуры.

Серьезные расстройства в двигательной сфере - при систематическом применении

(менее опасны атипичные нейролептики).

-ранняя дискинезия 1-7-й день

Судороги языка, жевательных и мимических мышц

Антагонизм с дофамином или сенситизация рецепторов дофамина -акатизия 1-8 недель

Двигательное беспокойство, потребность в постоянном движении.

Антагонизм с дофамином в мезокортикальной системе.

-поздняя дискинезия месяцы (и сохраняется месяцы после отмены препарата)

Мигание, гримасы, выпадение языка, непроизвольное облизывание, жевание.

Повышенная функция дофаминергических систем.

4. Аллергические реакции. Кожные проявления, агранулоцитоз, гемолитическая анемия фотосенсибилизация и пигминтация кожи

5. Осложнения со стороны глаз.

6. Злокачественный нейролептический синдром.

При длительном применении больших доз.

Мышечная дистония - Циклодол или акинетон 1–2 табл. под язык Любой транквилизатор (феназепам, нозепам, элениум и др.) 1 табл. под язык Фенобарбитал (либо 40-60 капель корвалола или валокордина)

Лекарственный паркинсонизм Циклодол (паркопан) или акинетон: 3-6 табл. в день, фенозепам до 3т в день

Акатизия - неусидчивость, беспокойство, желание двигаться, ощущение «беспокойных ног

Пропранолол (анаприлин, обзидан) – при отсутствии противопоказаний . Феназепан до 3 т в день

Билет №3

Средства для общей анестезии

Общие анестетики – средства, вызывающие общую анестезию(наркоз).

ЭтосостояниехарактеризуетсяобратимымугнетениемЦНс, которое проявляется выключением сознания, подавлением чувствительности и рефлекторных реакций, снижением тонуса скелетных мышц. Все основные проявления действия средств для наркоза связаны с тем,что они угнетают межнейронную ( синаптическую) передачу возбуждения ЦНС.

Классификация:

Ингаляционные

1.Летучие жидкости

- Эфир для наркоза (диэтиловый эфир)

- Галотан (Фторотан)

- Изофлуран (Форан)

- Севофлуран (Севоран)

- Десфлуран (Супран)