Тема 2. Вірусні захворювання, методи профілактики та боротьби з вірусними інфекціями.

Хіміотерапія вірусних інфекцій

Істотні відмінності в структурі й біосинтетичних процесах у прокаріотів (бактерій) і еукаріотов ( зокрема, у людини й вищих тварин) обумовлюють широкі можливості пошуку ефективних і нешкідливих для організму хіміотерапевтичних речовин, тим більше що існування багатьох з них підказала сама природа у вигляді антибіотиків. Так, наприклад, пеніциліни порушують синтез клітинної стінки бактерій — утворення, відсутнього в клітинах тварин, і тому для хворого значні дози цих антибіотиків відносно нешкідливі. Тетрацикліни порушують нормальну роботу прокаріотичних рибосом (правильність зчитування генетичного коду) і мало впливають на еукаріотичні рибосомальні системи і т.д.

Інакше справа з хіміотерапією вірусних інфекцій, що вражають людину й тварин. Репродукція вірусів найтіснішим образом пов'язана з функціонуванням еукаріотичних клітин, у яких вони паразитують, у зв'язку із чим звичайні антибіотики, що діють на прокаріоти (бактерії), неактивні відносно вірусів. Пошук антивірусних речовин, що специфічно блокують вірусну інфекцію, але не ушкоджують клітини організма, за принципом «чарівної кулі» засновника хіміотерапії П. Ерліха, є досить складним завданням. Тому успіхи в області хіміотерапії вірусних інфекцій незначні, набір хіміотерапевтичних препаратів невеликий, і кожен новий ефективний препарат з’являється не швидко.

Мішень дії антивірусних препаратів. У кожній зі стадій репродукції вірусів можна вичленувати ланку, на яку можна направити дію хіміопрепарату.

Існує, однак, і інший підхід до хіміотерапії вірусних інфекцій, заснований на положенні, що мішенню дії антивірусної речовини може бути заражена вірусом клітина. Така клітина в генетичному і функціональному відношенні відрізняється від здорових клітин і є мішенню дії стимульованих Т-ефекторів. Руйнування невеликої популяції заражених клітин у початкових стадіях інфекції до її генералізації, не повинно стати катастрофою для організму. Виявлення заражених клітин можливо, по-перше, імунологічно за допомогою антитіл, специфічних до вірусіндукованих антигенів. По-друге, селективна загибель заражених клітин можлива в результаті підвищення проникності плазматичної мембрани зараженої клітини для ряду сполук, таких як деякі аномальні нуклеозіди, бактеріальні токсини й ін.

Третя можливість полягає у використанні потенціальних токсинів — претоксинів, які можуть активуватися й перетворюватися в токсини тільки в заражених клітинах завдяки дії вірусоспецифічних ферментів. Такі вірусоспецифічні ферменти, як протеази, протеїнкінази, нуклеотидкінази можуть активувати різні групи сполук, що використовуються у вигляді претоксинів, які в результаті внутрішньоклітинної активації викликають загибель зараженої клітини.

Таким чином, мішенню дії антивірусних речовин можуть бути: 1) вірусоспецифічні процеси в зараженій клітині; 2) заражена клітина.

Пошук і відбір антивірусних препаратів. Створення нових антивірусних препаратів ведеться за двома напрямками. Першим з них є потоковий метод вивчення антивірусної активності великої кількості синтетичних і природних сполук (скринінг). Скринінг має кілька етапів. На першому етапі виявляється ступінь інгібування репродукції вірусів, на другому — токсичну дію відібраних препаратів на нормальні клітині, на третьому визначається мінімальна активна концентрація препарату, що не має токсичної дії на клітини. Таким шляхом визначається хіміотерапевтичний індекс — відношення мінімальної ефективної дози до максимальної стерпної. На останньому етапі проводиться подальше вивчення відібраних препаратів.

Результати багаторічних трудомістких пошуків антивірусних речовин шляхом емпіричного відбору виявилися досить незначними й увінчалися відкриттям одиничних хіміопрепаратів, що мають вузький спектр дії. Так, наприклад, амантадін і ремантадін ефективні лише при грипі, що викликається вірусом типу А, але не В, метисазон діє лише на інфекцію, яка викликається вірусами віспи, і т.д. Очевидно, що, ідучи цим шляхом, можна й у майбутньому очікувати одержання обмеженого числа препаратів з вузьким спектром дії.

Тим часом природа на прикладі інтерферону показує нам і інші шляхи, які могли б привести до створення антивірусних препаратів із широким спектром дії й високою ефективністю.

Завдяки досягненням фундаментальних досліджень в області вірусології й з'ясуванню молекулярних механізмів репродукції вірусів з'явилася можливість для розвитку нових підходів до хіміотерапії вірусних інфекцій, які засновані на спрямованому одержанні або синтезі хіміопрепаратів, що діють на свідомо відомі вразливі стадії репродукції вірусів або на функції клітин, необхідні на якомусь загальному для різних груп вірусів етапі їх репродукції.

Антивірусні препарати

Сьогодні застосовуються наступні групи антивірусних хіміопрепаратів: 1) аномальні нуклеозиди; 2) похідні адамантанаміна гідрохлориду; 3) тіосемікарбазони. Перспективними є нові напрямки хіміотерапії вірусних інфекцій, з яких розглядаються два: ушкодження вірусних генів і інібіція протеолітичної активності вірусів.

Аномальні нуклеозиди. Транскрипція генома ДНК-вмісних вірусів (крім вірусів віспи) і його реплікація здійснюються переважно клітинними ДНК- і РНК-полімеразами. Проте, кожний ДНК-вмісний вірус індукує в зараженій клітині синтез власних ферментів, що забезпечують транскрипцію й реплікацію вірусоспецифічної ДНК. Індуковані вірусом ферменти в ряді випадків відрізняються від клітинних ферментів за своїми властивостями, наприклад за стабільністю до температури, рН, концентрацією іонів, за субстрат-специфічністю. Тому в хіміотерапії інфекцій, що викликаються ДНК-вмісними вірусами, знайшли застосування аномальні попередники нуклеїнового обміну — похідні нуклеотидів і нуклеозидів. Найбільш активними сполуками виявилися аномальні нуклеозиди, які знаходять все більше застосування в антивірусній терапії. Одержання їх засноване на хімічній модифікації природних речовин з метою створення біологічно активних сполук спрямованої дії.

Антивірусний ефект аномальних нуклеозидів у більшості випадків обумовлений внутрішньоклітинним фосфорилюванням неактивного нуклеозида до активного нуклеотида. Як аналоги нуклеотидів, вони конкурують із природними нуклеотидами за ферменти, що беруть участь у синтезі нуклеотидів і нуклеїнових кислот. Аномальні нуклеозиди інгібують функції вірусних полімераз, а при включенні у вдруге синтезовані нуклеїнові кислоти роблять їх нефункціональними. Природно, що це відбувається не тільки з вірусною, але й із клітинними ДНК і РНК. Тому основною проблемою, що обмежує застосування аномальних нуклеозидів, є відсутність селективності їх дії й порушення клітинного метаболізму.

Хоча аномальні нуклеозиди мають широкий спектр дії, вони мало ефективні при вірусних инфекціях. Виключенням є захворювання, що викликаються вірусами герпеса й віспи, синтез ДНК яких чутливий до доз аномальних нуклеозидів, що задовільно переносяться організмом. Тому аномальні нуклеозиди знайшли широке застосування в клініці при лікуванні шкірного герпеса, герпеса очей, статевих органів, а також вітряної віспи, цитомегалії й інфекцій, що викликаються вірусами віспи.

Антивірусна дія аномальних нуклеозидів може значно підсилитися при їхньому комбінованому застосуванні в тому випадку, якщо вони мають різні точки прикладення.

Піримідинові аналоги. Ідоксурідин (2-дезоксиурідин). Препарат містить атом йоду в 5-го атома піримідинового кільця і є аналогом тимідина — нуклеозида, залученого в синтез ДНК. Його антивірусний ефект обумовлений включенням нуклеотида, що утворюється при внутрішньоклітинному фосфорилюванні нуклеозида, у вдруге синтезовану вірусну ДНК. Препарат активний проти ДНК-вмісних вірусів — вірусів простого герпеса, цитомегалії, осповакцини, псевдоскаженості. Селективність препарату стосовно вірусної ДНК обумовлена більшою швидкістю синтезу її в порівнянні із клітинною в процесі репродукції вірусу. Однак препарат має низький терапевтичний індекс і в основному використовується для місцевого застосування. Широке застосування препарат одержав при герпетичному кератиті, при якому він призначається у вигляді 0,1% розчину й 0,5% мазі.

Пуринові аналоги. Аденін-арабінозид (ара-А, або видарабід). Нуклеозид виділений з карибської губки в 60-х роках і застосований спочатку як протипухлинний препарат. Пізніше була виявлена його антивірусна активність проти вірусів герпеса й віспи. Одержання нуклеозида ферментативним шляхом значно знизило його вартість. Ара-А є аналогом дезоксирибонуклеозида аденіна. Терапевтична ефективність його така ж, як у ідоксурідина, але препарат має меншу токсичність. Застосовується для лікування герпетичних кератитів, вітряної віспи, герпеса. Його здатність до проникнення крізь гематоенцефалічний бар'єр дозволив застосовувати препарат при герпетичних енцефалітах. Для місцевого застосування використовується 3% мазь, для внутрішньовенного введення — розчин, що містить не більше 0,7 мг/мол. У зв'язку з відносно високою токсичністю оптимальною дозою є 10 мг/кг у день, що вводиться протягом 12-годинного періоду.

Іншими пуриновими арабінозидами, застосовуваними для лікування герпетических інфекцій, є 5-монофосфат аденін-арабінозида (ара-АМФ) і 5-монофосфат гіпоксантин-арабінозида (ара-НхМР).

Ацикловир (ациклогуанозин). Цей аномальний нуклеозид, 9-( 2-гідроксиетоксиметил) -гуанін, є представником нового класу сполук, у яких цукор в аномальному нуклеозиді замінений аліфатичним ланцюгом. Ацикловир має селективну активність проти вірусу простого герпеса, але не має антивірусної дії відносно вірусу віспи.

Препарат має меншу токсичність у порівнянні із іншими аномальними нуклеозидами й пригнічує ріст клітин у концентрації в 3000 раз більшої, ніж антивірусна концентрація. Препарат активний при герпетичному кератиті й енцефаліті, шкірному й статевому герпесах, менш активний при інфекціях, що викликаються вірусами вітряної віспи, Епстайна — Барра, цитомегалії. Його антивірусна активність обумовлена внутрішньоклітинним фосфорилюванням до 5'-монофосфата вірусоспецифічною тимідинкіназою у заражених вірусом герпеса клітинах, а потім в 5'-трифосфат, який специфічно інгібує вірусну ДНК-полімеразу. Фосфорилювання препарату в незаражених клітинах відбувається лише в незначному ступені й цим пояснюється його селективна дія на них. Завдяки низькій токсичності та високовибірковій дії на синтез вірусоспецифічної ДНК, ацикловир є перспективним антивірусним препаратом. Він застосовується місцево у вигляді 5% мазі, внутрішньовенно в дозі 5 мг/кг у день.

Рибавірин (віразол). В 60-х роках зі стрептоміцетів були виділені антибіотики шоудоміцин і піразоміцин, що представляють собою нуклеозиди зі значною антивірусною активністю. Широкий спектр їх дії підказав синтез структурних аналогів, з яких найбільш активним антивірусним препаратом виявився рибавірин (віразол), що представляє собою 1_р_0 рибофуранозил-1, 2, 4-тріазол-3-карбоксамід. Його антивірусний ефект заснований на включенні препарату у вірусоспецифічні РНК і ДНК і дії на вірусні РНК- і ДНК-полімерази. Рибавірин має широкий спектр дії, володіючи ефективністю проти ДНК- і РНК-вмісних вірусів — вірусів грипу, парагрипу, кору, Коксакі, поліомієліту, риновіруса, Синдбіс, везикулярного стоматиту, герпеса, осповакцини й ін. Препарат застосовується перорально в дозах 400—600 мг у день. Перспективним є аерозольний спосіб введення його при респіраторних інфекціях.

Протипухлинні препарати. У відношенні ретровірусів пошук хіміотерапевтичних препаратів був спрямований на виявлення специфічних інгібіторів зворотної транскриптази (ревертази). Є ряд таких сполук, які залежно від принципу їх дії можуть бути розділені на кілька груп. Найбільший інтерес представляють препарати, що є аналогами матриць для вірусних зворотних транскриптаз. Принцип їх хіміотерапевтичної дії заснована на порушенні функціонування зворотних транскриптаз при хімічній модифікації матриці. Одним з активних сполук є аналог поліцитидилової кислоти — МК1С — що містить 5-меркаптозаміщені основи цитозина. Препарат застосовується при лікуванні лейкозів у дітей. Дія інгібіторів зворотних транскриптаз спрямована на блокування інтеграції генома ретровірусів із клітинної ДНК. Після того, як інтеграція відбулася, і при ендогенних ретровірусах ці препарати неефективні.

Похідні адамантанаміна гідрохлориду (амантандин і ремантадин). Ці речовини є синтетичними сполуками, що представляють собою первинні аміни з певною структурою (конформація «крісло»). Оба препарати інгібують репродукцію ряду вірусів — грипу, Сендай, ньюкаслськой хвороби, кору, краснухи, везикулярного стоматиту, альфа-вірусів і інших ліпідо-вмісних вірусів. Крім того, амантадин застосовується як фармакологічний засіб для лікування хвороби Паркінсона. Найбільш активні препарати відносно вірусу грипу типу А.

Дія препаратів активується на ранній стадії репродукції вірусів, мішенню їх дії є пізня стадія роздягання вірусів. Чутливість до ремантадину й амантадину різних штамів вірусу грипу типу А коливається в широких межах і обумовлена геном, що кодує М-білок.

У цей час протигрипозні препарати ряду адамантана є найбільш ефективними засобами хіміотерапії й хіміопрофілактики грипу. У нашій країні синтез ремантадина проведено в Інституті органічного синтезу АН Латвійської РСР. Препарат пройшов широкі клінічні випробування й використовується для лікування й профілактики грипу. Лікування успішне при використанні препарату на ранніх стадіях інфекції. При пероральному застосуванні препарати досягають максимального рівня в крові через 4 год, близько 90% їх виводиться в незміненому вигляді із сечею. Рекомендована доза 150—300 мг у добу нетоксична для людини. Лише при дозах, що в 12 раз перевищують цей рівень, препарати проявляють ембріотоксичну й тератогенну дію. Можливі ускладнення при тривалому застосуванні зустрічаються у винятково рідких випадках і пов'язані із проникненням препарату в ЦНС, що супроводжується явищами депресії, запамороченням, занепокоєнням. Застосування амантадина й ремантадина — синтетичних нетоксичних протигрипозних препаратів високовибіркової дії є видатним досягненням хіміотерапії й хіміопрофілактики. Однак, не виключено, що використання цих препаратів у майбутньому може бути обмежене у зв'язку з появою стійких штамів вірусу грипу.

Тіосемікарбазони. Метісазон (Marboran) — синтетичний антивірусний препарат, активний проти вірусів віспи. Антивірусна активність обумовлена беньзольним кільцем і бічним ланцюгом, що містить сірку. Механізм дії препарату полягає в пригніченні трансляції пізніх вірусних іРНК і зборці вірусної частки.

Антивірусна активність препарату відома з 1950 р., але вперше широке випробування його профілактичної дії було здійснено під час спалаху натуральної віспи в Мадрасе в 1963 р., де метізасон показав високу ефективність. Препарат застосовується для профілактики й лікування віспи й ускладнень при вакцинації.

Метісазон погано розчинний і застосовується перорально у вигляді суспензії в дозі 200 мг/кг і потім по 500 мг/кг маси тіла дробовими дозами протягом 48 год. Максимальний рівень у крові досягається через 6 год після введення. Побічним ефектом при застосуванні препарату є нудота й блювота, які з'являються через 4—6 год послу введення.

Перспективний у якості противіспенного засобу тіосемікарбазон-5-циантіофенальдегід.

Набуття стійкості до хіміопрепаратів. Обставиною, що ускладнює застосування хіміопрепаратів, є поява варіантів вірусів, стійких до інгібіторів: вірусів віспи до метісазону; вірусів грипу до амантадину й ремантадину і т.д. Зниження ймовірності появи стійких мутантів може створити комбіноване застосування антивірусних препаратів з різним механізмом дії на репродукцію вірусу, яке підсилює антивірусну дію кожного з них.

Нові напрямки хіміотерапії вірусних інфекцій

Ушкодження вірусних генів. Один з нових напрямків хіміотерапії можна сформулювати як «ушкодження вірусних генів». Із цією метою застосовували нуклеази. Надалі цей напрямок трансформувався в більш раціональну ідею, яка полягає в тому, щоб пошкоджувати ген за допомогою сполук, пов'язаних з комплементарними олігонуклеотидами.

Інгібування протеолітичної активації. У цей час нагромадилися дані про те, що для виникнення інфекційного процесу необхідна протеолітична активація вірусу, тобто нарізування одного або декількох його білків. Сутність цього феномена полягає в тому, що багато вірусних білків здобувають функціональну активність лише після протеолітичного нарізування. У пікорна-, тога-, ретро- і інших вірусів цей процес лежить в основі формування всіх структурних вірусних білків, які утворюються в результаті нарізування білка-попередника. У ортоміксо-, параміксо-, рео-, бунья-, аренавірусів і ін. протеолітичного нарізування зазнають у першу чергу глікопротеїди. Нарізування проходить по типу крапкового (обмеженого) протеолізу шляхом розрізування білка на два фрагменти й здійснюється або тільки клітинними, або клітинними й вірусоспецифічними протеазами. Для правильного нарізування білка, що забезпечує його активацію, необхідні протеази певної специфічності. Універсальність феномена протеолітичної активації й уразливість його для дії інгібіторів протеолітичної активації дозволяє розглядати його як зручну мішень для хіміотерапії ряду вірусних інфекцій.

Інгібіторами протеаз є офіціальні препарати гордокс (ВНР), контрикал (ГДР) і е-амінокапронова кислота, які застосовуються при панкреатитах і геморрагічних станах. Клінічні випробування вітчизняного препарату е-амінокапронової кислоти при грипі у дітей показали високу антивірусну активність препарату і його лікувальну ефективність. Найбільш ефективним способом застосування є інгаляційний, лікувальний ефект препарату найбільш значний на ранніх етапах інфекції.

Крім грипу, антивірусна дія інгібіторів протеолізу проявляється при інфекціях, викликаних пикорнавірусами, парагрипозними вірусами, альфа-вірусами, аренавірусами, ротавірусами.

Імунопрофілактика вірусних інфекцій

Вірусні вакцини

Вакцинація має велике значення в профілактиці вірусних інфекцій. У результаті вакцинації в організмі виробляється імунітет, обумовлений гуморальними й клітинними факторами, і організм стає несприйнятливим до інфекції. Ефективні вакцини створені проти багатьох вірусних інфекцій. У результаті вакцинації в усьому світі ліквідована віспа, переможено поліомієліт, ведеться успішний наступ на кір, жовту лихоманку й інші інфекції.

У цей час відомі наступні види вірусних вакцин. 1. Вакцини з живих аттенуйованих вірусів. 2. Корпускулярні (віріонні) вбиті вакцини. 3. Субодиничні вакцини. 4. Генноінженерні вакцини. 5. Синтетичні вакцини.

Останні два типи вакцин знаходяться у стадії розробки й практично ще не застосовуються.

Щеплення проти віспи, поліомієліту й кіру є обов'язковим. У зв'язку з ліквідацією віспи в усьому світі вакцинація проти віспи в ряді країн скасована й проводиться лише обмежена вакцинація особливо загрозливим контингентам населення. Вакцинація проти жовтої лихоманки, сказу, кліщового і японського енцефалітів проводиться особам з ризиком зараження.

Живі вакцини готуються з аттенуйованих вірусів, отриманих різними прийомами — відбором дрібних колоній, адаптованих у холоду мутантів і т.п. Вакцинні штами повинні бути генетично стабільними й не давати реверсій до дикого типу. Живі вакцини відрізняються від убитих тим, що вони імітують утворення природнього імунітету, тому що при введенні в організм вакцинальні штами розмножуються, викликаючи розвиток вакцинальної реакції, яка подібна з природнім процесом, але відрізняється відсутністю або слабкою виразністю патологічних явищ. Тому живі вакцини викликають розвиток імунітету, що супроводжується виробленням як гуморальних (В), так і секреторних (А) антитіл і появою стимульованих Т-ефекторів і клітин пам’яті. Однак живі вакцини мають ряд недоліків. Природньою живою вакциною був вірус коров'ячої віспи, який Дженнер в 1796 р. прищепив дитині. Від англ. vасса — корова — одержали свою назву вакцини. Прикладом ефективності вакцинопрофілактики є видатний успіх у боротьбі з віспою, що завершився її ліквідацією в усьому світі. Великі успіхи досягнуті в боротьбі з поліомієлітом. У нашій країні була отримана жива полиомієлітна вакцина зі штамів А. Сейбіна, встановлена її безпека й висока ефективність, після чого почалося її масове застосування в СРСР, а потім і в більшості країн світу. У результаті планової масової вакцинації ліквідовані епідемії поліомієліту й мають місце лише спорадичні випадки захворювань.

Є успіхи в боротьбі з кором. У нашій країні розроблена жива корева вакцина й організована масова вакцинація проти кору. У результаті в 8—10 раз знижена захворюваність ним. При правильній організації щеплень можна очікувати повну ліквідацію кору. Була отримана жива вакцина проти паротиту, яка застосовується в асоціації з коревою вакциною. Розроблено кілька варіантів живої грипозної вакцини. На черзі розробка живих вакцин проти гепатиту А і краснухи.

Корпускулярні вбиті вакцини готують з очищеного концентрованого вірусу, інактивованого формальдегідом, амінометилольними сполуками (сполука формальдегіду з амінокислотами) або ультрафіолетовим опроміненням (останній метод не завжди буває надійним). Перевагою цих вакцин є точне дозування антигену й, отже, більш-менш стандартна імунна відповідь. Недоліком вбитих вакцин є необхідність багаторазового введення й ін'єкційний шлях введення, у результаті чого не відбувається утворення секреторних імуноглобулінів класу А.

У нашій країні розроблені й застосовуються ряд інактивованих вакцин, наприклад вакцина проти грипу й поліомієліту. Отримана вбита вакцина проти герпеса, яка застосовується при рецидивуючих формах шкірних, очних, стоматологічних вірусних захворювань і при статевому герпесі.

Перша вакцина проти кліщового енцефаліту була розроблена радянськими вченими в 1939 р. У наступні роки препарат вдосконалювали з метою зниження його реактогенності й підвищення ефективності. У цей час отримані ареактогенні культуральні вакцини.

Застосовуються вакцини проти сказу, отримані з мозку лабораторних тварин і в культурі клітин. Отримані вакцини проти кінських західного й східного енцефаломієлітів, японського енцефаліту.

У стадії впровадження перебуває вакцина проти гепатиту В, отримана із Нв-Антитіла. Кількість вбитих вакцин у найближчі роки буде значно збільшене.

Поствакцинальні ускладнення. Вірусні вакцини й інші профілактичні вірусні препарати контролює Державний науково-дослідний інститут стандартизації й контролю медичних біологічних препаратів їм. Л. А. Тарасевича, де перевіряють нешкідливість препаратів для людини, імуногенність, стерильність і інші їхні властивості. Для кожного препарату складається інструкція з його застосування. Проте, бувають випадки поствакцинальних ускладнень, які можна розділити на дві групи. До першої групи відносяться ускладнення, пов'язані з порушенням технічних правил вакцинації, введенням вакцин аллергізованим або ослабленим особам. До другої групи відносяться ускладнення, викликані використанням недосконалих препаратів. Висока реактогенність вакцин може бути обумовлена рядом причин, у тому числі біологічними особливостями виробничого штаму вірусу, недостатньою інактивацією вірусу, контамінацією живої вакцини диким штамом і т.д. Наприклад, важкі ускладнення можуть з'явитися при використанні вакцин проти сказу й кліщового енцефаліту, отриманих з мозку лабораторних тварин. Тому ці вакцини тепер одержують на культурах клітин, що значно знижує їх реактогенність.

Вакцини контролюють на стерильність, специфічну нешкідливість (вбиті й субодиничні вакцини не повинні містити живий вірус), реактогенність і іммуногенність. Остання вивчається спочатку на тваринах, а потім на волонтерах. При цьому визначають сіроконверсію — наростання титру антитіл до даного вірусу після імунізації, а якщо щеплення багаторазове, то через два тижні після кожного щеплення. Остаточна оцінка епідеміологічної ефективності проводиться в шифрованих дослідах, у яких рівним кількостям добровольців вводять досліджувану вакцину й плацебо — індиферентну рідину, що імітує вакцину.

Субодиничні вакцини. У корпускулярних вакцинах, що готуються із складно влаштованих віріонів, лише поверхневі протективні антигени, що становлять звичайно близько 10% вірусних білків, викликають розвиток вірусоспецифічного імунітету. Інші білки й ліпіди лише підсилюють реактогенність і викликають розвиток алергійних реакцій. Тому цілком закономірним є одержання субодиничних вакцин, що містять протективні антигени. Як проміжний етап застосовуються розщеплені вакцини, для готування яких вірус обробляють ефіром або іншими жиророзчинниками, видаляючи ліпіди. Такі вакцини менш реактогенні, ніж корпускулярні, однак у них збережені баластові вірусні білки, що не відіграють ролі в створенні протективного імунітету.

Субодиничні вакцини позбавлені цих недоліків. Вони готуються таким способом. Очищені препарати вірусу руйнують детергентами — хімічними речовинами, що розчиняють ліпіди, потім відокремлюють поверхневі протективні антигени від нуклеокапсидів або шляхом центрифугування, або шляхом хроматографії на колонках. Очищені препарати стерилізують і концентрують, видаляючи детергент за допомогою діалізу. Отримані таким шляхом субодиничні вакцини мають мінімальну реактогенність, однак імуногенні властивості їх звичайно слабше, ніж у корпускулярних вакцин. Субодиничні вакцини виготовлені з віріонів грипу, на черзі — субодиничні вакцини проти вірусів герпеса, сказу й інших складно влаштованих вірусів. Синтетичні вакцини створюють шляхом синтезу антигенних детермінант протективних вірусних білків. Однак чистий антиген, виділений зі складу вірусу або штучно створений, не завжди має достатню імуногенність, та імунітет у ряді випадків не виникає. Антигени, що викликають слабку імунну відповідь, повинні бути кон’юговані з носіями й імуностимуляторами, що підсилюють імунну відповідь. Вакцини майбутнього — синтетичні вакцини — представляються у вигляді чистих протективних антигенів, отриманих шляхом клонування синтезованих ділянок генів у клітинах вищих еукаріот. Генноінженерні вакцини. Експресія генів інсуліну, соматотропного гормону (гормону росту), інтерферону людини в прокаріотичних системах показала широкі можливості генетичної інженерії й поставила на чергу завдання одержання вакцин проти інфекційних хвороб і, у першу чергу, проти вірусних інфекцій. Однак експресія багатьох вірусних генів у прокаріотичних системах відсутня або незначна в силу того, що зазначені віруси в ході еволюції пристосувалися до паразитування в організмі людини й вищих тварин і використовують для репродукції біосинтетичні системи клітини хазяїв, що мають істотні відмінності від біосинтетичних систем прокаріотів. Лише в тих випадках, коли білки (антигени) відносно прості, можливо використання прокаріотичних систем. Поряд із прокаріотичними системами доцільне використання простих еукаріотичних систем, якими є дріжджі. Однак і дріжджові клітини не можуть забезпечити синтез повноцінних антигенів ряду вірусів людини й тварин і для експресії їх генів необхідні клітини вищих еукаріотів, що значно ускладнить виробництво. Вакцини проти поліомієліту й грипу чи навряд будуть широко проводитися на перещеплюваних клітинах мавп і людини методами генної інженерії, тому що простіше й дешевше робити ці вакцини, заражаючи клітини вірусом. Для вірусу гепатиту А цей шлях найбільш перспективний у зв'язку із труднощами нагромадження його в лабораторних умовах. Для вірусу гепатиту В генноінженерні вакцини також вирішують проблему контролю вакцини, що вимагає використання дорогих порід мавп. Отримані рекомбинантні плазміди, клоновані в кишковій паличці, однак стабільної експресії НВ-Антигену в прокаріотах одержати не вдалося. Вона досягнута в клітинах нижчих еукаріот — дріжджах. Перевагою дріжджової вакцини є її відносно висока імуногенність, повна нешкідливість, відсутність необхідності контролю на мавпах, дешевизна. Експресія НВ-Антигену створена в культурі клітин ссавців (гризуни), і така вакцина може конкурувати із дріжджовою. Перспективним є також використання як вектор геномів великих ДНК-вмісних вірусів і в першу чергу вірусу осповакцини. Антиідіотипічні антитіла — це антитіла до антитіл проти вірусних антигенів, які по своїй структурі подібні з антигенами й здатні індукувати гуморальну й клітинну імунну відповідь. Передбачається в майбутньому використання їх у якості ефективних і нешкідливих вакцин. Зазначені нові напрямки особливо перспективні для здійснення специфічної профілактики інфекцій, що викликаються вірусами, які не культивуються в лабораторних умовах, мають багато серотипів або антигенно нестабільні й викликають лише короткочасний імунітет.