Ферментативні реакції синтезу триацилгліцеролів

1. Утворення активованої форми гліцеролу — гліцерол-3-фосфату (α-гліцерофосфату).

Цей процес може відбуватися за одним із двох механізмів:

1.1. Шляхом фосфорилювання гліцеролу за участю ферменту гліцеролфосфокінази:

гліцерол + АТФ ______ гліцерол-3-фосфат + АДФ

1.2. Шляхом відновлення діоксіацетонфосфату — інтермедіату гліколітичного розщеплення глюкози. Реакція каталізується НАДН-залежною гліцерол-3-фосфат-дегідрогеназою (α гліцерофосфатдегідрогеназою):

діоксіацетонфосфат + НАДН + Н+______ гліцерол-3-фосфат + НАД+

2. Ацилювання гліцерол-3-фосфату з утворенням фосфатидної кислоти за рахунок двох молекул активованих жирних кислот — ацил-КоА.Процес відбувається в два етапи:

2.1. Перше ацилювання за участю ферменту гліцерол-3-фосфатацил-трансферази з утворенням 1-ацилгліцерол-3-фосфату (лізофосфатидату).

2.2. Друге ацилювання за участю ферменту 1-ацилгліцерол-3-фосфат-ацилтрансферази з утво ренням 1,2-діацилгліцерол-3-фосфату (фосфатидної кислоти).

У цьому ацилюванні бере участь залишок ненасиченої жирної кислоти.

3. Гідроліз фосфатидної кислоти до 1,2-діацил-гліцеролу (дигліцериду) за участю ферменту фосфа-

тидат-фосфогідролази:

4. Ацилювання 1,2-діацилгліцеролу третьою молекулою ацил-КоА (фермент діацилгліцеролацилтрансфераза) з утворенням триацилгліцеролу.

Особливості біосинтезу триацилгліцеролів в адипоцитах

У жировій тканині практично відсутній фермент гліцеролфосфокіназа, тому головним джерелом гліцерол-3-фосфату в адипоцитах є реакція відновлення діоксіацетонфосфату, що постачається за рахунок гліколітичного розщеплення глюкози.

Таким чином, ліпогенез у жировій тканині суттєво залежить від постачання адипоцитів глюкозою. Оскільки проникність мембран адипоцитів для глюкози є інсулін-залежною, нормальне вироблення підшлунковою залозою інсуліну є важливою передумовою біосинтезу триацилгліцеролів в адипоцитах.

25. Сфінголіпіди — складні ліпіди біологічних мембран, що побудовані на основі високомолекулярного спирту сфінгозину. Ці ліпіди — сфінгомієліни та глікосфінголіпіди в найбільшій кількості наявні в структурах центральної та периферичної нервової системи, зокрема в мієлінових оболонках нервів

Біосинтез сфінголіпідів

Для синтезу високомолекулярного аліфатичного аміноспирту сфінгозину використовуються вуглеводневий радикал пальмітату й залишок амінокислоти серину.

Реакція каталізується ферментом, залежним від піридоксальфосфату (вітаміну В6),і потребує дії НАДФН-залежної дегідрогенази; дигідросфінгозин, що утворюється, окислюється до сфінгозину за участю ФАД-залежного флавопротеїну:

а) пальмітоїл-КоА + серин + НАДФН + Н+ дигідросфінгозин ---+ СО2 + НАДФ+ + KoA-SH

б) дигідросфінгозин + ФАД--- сфінгозин + ФАДН2

Утворення N-ацилсфінгозинів (церамідів)

Цераміди є базовою молекулярною структурою всіх сфінголіпідів. Вони утворюються шляхом N-ацилювання аміногрупи сфінгозину певною високомолекулярною жирною кислотою:

сфінгозин + ацил-КоА N-ацилсфінгозин (церамід) + КоА-SH

Утворення сфінгомієлінів

Сфінгомієліни — молекулярні структури, що утворюються шляхом приєднання фосфохоліну до церамідів, які містять у своєму складі залишки різних жирних кислот. Донором фосфохоліну є ЦДФ-холін:

церамід + ЦДФ-холін сфінгомієлін + ЦМФ

Утворення глікосфінголіпідів

Глікосфінголіпіди — глікозильовані похідні церамідів, які, залежно від будови вуглеводної частини молекули, поділяються на: цереброзиди (моногексозиди церамідів), сульфатиди (сульфатовані похідні галактоцерамідів), глобозиди (олігогексозиди церамідів) та гангліозиди (олігосахаридні похідні церамідів, що містять у своєму складу N-ацетилнейрамінову кислоту) (глава 5). Основною біологічною функцією глікосфінголіпідів як компонентів зовнішнього шару плазматич-

них мембран є участь у міжклітинних взаємодіях і контактах.

Формування молекул глікосфінголіпідів здійснюється шляхом послідовного нарощування залишків моносахаридів та їх похідних на СН2ОН-групи церамідів (N-ацилсфінгозинів).

Донорами вуглеводів у цих реакціях є нуклеотидцукри; ферменти, що каталізують глікозилювання церамідів — глікозилтрансферази мембран ендоплазматичного ретикулума й апарату Гольджі. Наприклад, утворення галактозилцераміду (галактоцереброзиду) відбувається згідно з реакцією:

УДФ-Гал + церамід гал-церамід + УДФ

Катаболізм сфінголіпідів

Катаболізм сфінголіпідів здійснюється шляхом послідовного розщеплення їх молекул за участю лізосомальнихгідролаз.

1. Сфінгомієліни розщеплюються до цераміду та фос-

фохоліну за участю сфінгомієлінази:

сфінгомієлін ______церамід + фосфохолін

2. Глікосфінголіпіди. Розщеплення глікосфінголіпідів починається із поступового відщеплення моносахаридних залишків від олігосахаридного кінця молекул.Конкретні послідовності реакцій можуть відрізнятися, залежно від особливостей будови олігосахаридної частини глікосфінголіпіду. Сфінгозин,

що утворюється в результаті цих реакцій, розпадається до фосфоетаноламіну та довго-ланцюгового альдегіду.

Генетичні аномалії метаболізму сфінголіпідів

Спадкові хвороби, пов’язані з аномальним накопиченням в головному мозку та інших тканинах сфінголіпідів та продуктів їх метаболізму, структурним компонентом яких є цераміди, отримали назву сфінголіпідозів. Сфінголіпідози є ензимопатіями з класу ліпідозів, що, подібно до глікозидозів, належать до “лізосомальних хвороб”, спричинених генетичними дефектами в синтезі певних гідролітичних ферментів катаболізму складних біомолекул. Найбільш поширеними є такі сфінголіпідози:

Хвороба Німана-Піка — сфінголіпідоз, спричинений порушенням синтезу сфінгомієлінази, що супроводжується накопиченням у головному мозку, селезінці та печінці хворих сфінгомієліну. Хвороба призводить до затримки психічного розвитку та смерті в ранньому дитячому віці.

Хвороба Тея-Сакса (гангліозидоз GM2) — генетична хвороба, спричинена дефектом у синтезі гексозамінідази, що відщеплює термінальний N-ацетилгалактозамін від гангліозиду GM2, який в аномальних кількостях накопичується в головному мозку. Хвороба проявляється затримкою розумового розвитку, сліпотою, неврологічними розладами, макроцефалією; смерть хворих дітей звичайно настає у віці 3-4 років. Цей сфінголіпідоз найбільш поширений серед етнічних євреїв — вихідців із Центральної та Східної Європи, де частота хвороби, зокрема в популяції єврейського населення США, досягає 1 випадку на 3600 новонароджених.

Гангліозидоз GM1 — сфінголіпідоз, що спричиняється порушенням синтезу лізосомальної β-галактозидази, яка відщеплює термінальний залишок галактози в гангліозиді GM1 і кератансульфатах із накопиченням у нервовій системі відповідних сполук. За клінічною картиною гангліозидоз — хвороба,близька до хвороби Тея-Сакса.

Хвороба Гоше (глюкоцереброзидний ліпідоз) — сфінголіпідоз, генетичний дефект при якому полягає в недостатньому синтезі глюкоцереброзидази — ферменту, що відщеплює залишок глюкози від молекул глюкоцереброзидів, які накопичуються в ретикулоендотеліальній системі. Патологія має поліморфну клінічну картину і проявляється спленомегалією, збільшенням печінки, ураженням кісткової тканини, нейропатіями.__

26. Попередником у біосинтезі холестерину є ацетил-КоА, який утворюється при окисленні глюкози за рахунок окислювального декарбоксилювання пірувату або при β-окисленні жирних кислот.