- •21. В умовах нормального метаболізму здорового організму основним шляхом
- •20.Метаболізм кетонових тіл в умовах патології
- •Біохімічною основою зростання вмісту кетонових тіл в умовах патології є зменшення ступеня утилізації ацетил-КоА в циклі трикарбонових кислот внаслідок порушень вуглеводного обміну.
- •Регуляція біосинтезу насичених жирних кислот
- •Утворення ненасичених жирних кислот
- •1. Мононенасичені жирні кислоти
- •2. Поліненасичені жирні кислоти
- •Ферментативні реакції синтезу триацилгліцеролів
- •Ферментативні реакції синтезу холестерину
- •Регуляція біосинтезу холестерину
- •Шляхи біотрансформації холестерину
- •1. Біосинтез жовчних кислот.
- •2. Біосинтез стероїдних гормонів
- •Ресинтез триацилгліцеролів в ентероцитах
- •1. Утворення 1,2-моноацилгліцеролів (реакція каталізується кишковим ферментом моноацилгліцерол-ацилтрансферазою):
- •Гіперліпопротеїнемії
- •28. Атеросклероз
- •Ожиріння
- •Цукровий діабет
Шляхи біотрансформації холестерину
Біотрансформація холестерину в інші біологічно активні сполуки стероїдної природи здійснюється за рахунок введення в молекулу стеролу додаткових гідроксильних груп та реакцій модифікації в бічному ланцюзі. Реакції окисного гідроксилювання стероїдів каталізуються ферментами монооксигеназами
(оксигеназами мішаної функції). Сумарне рівняння процесу окисного гідроксилювання холестерину (RH), який відбувається при синтезі його біологічно активних похідних, має вигляд:
RH + О2 + НАДФН + Н+ ______ R-ОН + Н2О + НАДФ+
Процес перебігає за участю цитохрому Р-450 у мембранах ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів (“мікросомальне окислення”) або в мітохондріях наднирникових залоз та клітин статевих залоз.
1. Біосинтез жовчних кислот.
У гепатоцитах холестерин перетворюється на жовчні кислоти — важливі компоненти жовчі, що беруть участь у перетравленні харчових жирів у кишечнику людини і тварин. Жовчні кислоти є гідроксильова-
ними похідними холанової кислоти; до них належать такі сполуки: холева (3,7,12-триоксихоланова), дезоксихолева (3,12-діоксихоланова), хенодезоксихолева (3,7-діоксихоланова) та літохолева (3-оксихоланова) кислоти. Холева та хенодезоксихолева кислоти (первинні жовчні кислоти) утворюються в печінці при гідроксилюванні циклопентанпергідрофенантренового циклу та частковому окисленні
в боковому ланцюзі молекули холестерину.
Першим етапом у біосинтезі жовчних кислот є 7-гідроксилювання холестерину, що каталізується фер-
ментом мембран ендоплазматичного ретикулума 7-гідроксилазою, який є однією з ізоформ цитохрому Р-450 та функціонує за участю НАДФН, кисню та вітаміну С (аскорбінової кислоти). 7α-Гідроксилаза — регуляторний фермент, що є активним у фосфорильованій і малоактивним — в де-
фосфорильваній формі. Жовчні кислоти — кінцеві продукти цього метаболічного шляху — пригнічують активність ферменту за принципом негативного зворотного зв’язку.
Після утворення 7-гідроксихолестеролу шлях біосинтезу жовчних кислот дихотомічно розгалужується: одна з гілок веде до утворення холевої кислоти, друга — хенодезоксихолевої. Ці сполуки надходять із гепатоцитів у жовчні капіляри і депонуюються в жовчному міхурі, надходячи з нього до порожнини дванад-цятипалої кишки. При дії ферментів мікроорганізмів, що містяться в кишечнику, утворюються вторинні жовчні кислоти — дезоксихолева та літохолева Основним, щодо кількості, представником жовчних кислот у жовчі людини є холева кислота, яка бере участь в емульгуванні жирів у кишечнику у вигляді натрієвої та калієвої солей її кон’югованих форм — глікохолевої та таурохолевої кислот. Глікохолат і таурохолат містять в своїй структурі гідрофільні (радикали гліцину та таурину) та гідрофобні (стероїдне ядро) молекулярні групи, і завдяки своїй амфіпатичній будові є високоактивними детергентами, що необхідні для емульгування жирів у кишечнику.
2. Біосинтез стероїдних гормонів
Стероїдні гормони містять у своєму складі 21 (кортикоїди, прогестерон) і менше (19 — андрогени, 18 — естрогени) атомів вуглецю, тому їх утворення з С27-стероїду холестерину включає, крім окисного гідроксилювання, і розщеплення вуглеводневого бічного ланцюга, реакції окислення, відновлення та ізомеризації.
Першим етапом на шляху синтезу з холестерину стероїдних гормонів надниркових залоз (кортикостероїдів) є утворення С21-стероїду прегненолону — безпосереднього попередника прогестагену прогестерону (С21), який у клітинах надниркових залоз перетворюється на кортикостероїди (С21): глюкокортикоїд кортизол та мінералокортикоїд альдостерон. Гормони чоловічих та жіночих статевих залоз також утворюються з холесте-рину через стадію прегненолону та прогестерону, який у цих органах перетворю-ється в 17--гідроксипрогестерон — попередник андрогену (С19) — тесто-стерону та естрогенів (С18) — естрону та естрадіолу.
3. Біосинтез вітаміну D3.
Перетворення холестерину у вітамін D3 — холекальциферол — потребує розщеплення кільця циклопентанпергідрофенантрену з утворенням провітаміну D3,який підлягає реакціям окисного гідроксилювання з утворенням біологічно активної форми вітаміну — 1,25-дигідроксихолекальциферолу (кальцитріолу).
27. Під дією панкреатичної ліпази та за участю жовчних кислот, які виробляються в печінці, триацилгліцероли продуктів харчування розщеплюються з утворенням 2-моноацилгліцеролів (моногліцеридів) та двох молекул вільних жирних кислот, що можна подати таким сумарним рівнянням:
Зазначені продукти гідролізу (вищі жирні кислоти, моногліцериди) абсорбуються клітинами слизової оболонки тонкої кишки (ентероцитами). Холестеринпродуктів харчування всмоктується у вільному стану, холестериди — після відповідного гідролізу холестеролестеразою. Усередині ентероцитів продукти гідролізу триацилгліцеролів, що всмокталися, беруть участь у двох біохімічних процесах, які є передумовою подальшого надходження нейтральних жирів у кров, біотранспорту та їх тканинного депонування, а саме:
– реетерифікації вищих жирних кислот з утворенням нових молекул триацил-
гліцеролів;
– формування транспортних форм триацилгліцеролів — хіломікронів.