ОСНОВЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ФАРМАЦИЯ

								+δ −δ
CH −CH -NH		изб.CH3-I		CH3-CH2-NH-CH3		CH3-CH2-N-CH3			CH3→I
3	2	2							SN2
	CH3-CH2-N-CH3 I			йодид триметилэтиламмония			CH3
		CH3 CH3

Четвертичные аммониевые соли действием AgOH превращаются в основания, которые при нагревании расщепляются с образованием алкенов по механизму Е2. Эту реакцию называют расщеплением по Гофману.

		AgOH		β		α		t0C (1500C)
CH3-CH2-N-CH3	I			CH2-CH2 N(CH3)3						CH2=CH2 + N(CH3)3+H2O
		- AgI
CH3 CH3							OH	E2
				H
		E2				β	.... α
				HO...H...CH2 CH2....N(CH3)3

Если в исходном четвертичном основании имеется два β-положения, то преимущественно образуется наименее замещенный при двойной связи алкен (в отличие от элиминирования по Зайцеву). Из-за большого объема уходящей группы (-N(CH3)3), основание (−ОН) атакует наиболее доступный и менее пространственно затрудненный протон в β/ – положении.

H β	OH		β/		α
CH3-CH-CH-N(CH3)3			....							CH2=CHCH2CH3 +N(CH3)3 + H2O
			HO...H...CH2			CH....N(CH3)3
	E2
β/ CH2-H				β				95%
						CH2CH3

E2 OH

	CH3		α
		....						CH3-CH=CH-CH3 + N(CH3)3 + H2O
HO...H...CH2 CH....N(CH3)3
β				CH3		5%
		β/

Элиминирование по Гофману реализуется также при использовании объемного основания.

108

Примеры реакций

CH3-CH-CH2-CH3		CH3CH2OK			CH =CHCH CH +			CH -CH=CH-CH
			t0C		2	2	3	3	3
					20%			80%
Br
					элиминирование по Зайцеву
t0C	(CH3)3C-O		K (объемное основание)
CH2=CHCH2CH3 + CH3-CH=CH-CH3
80%					20%
	элиминирование по Гофману

2. Ацилирование – введение ацильной группы (R-CO или R-SO2).

а) с помощью хлорангидридов, ангидридов карбоновых кислот.

	Nu		S	O				O
CH3-NH2 +			CH3-C
				Cl			CH3-C	+ HCl
CH3-C	O				S	N		NH-CH3
			хлорангидрид
CH3-C	O		уксусной кислоты				N-метилацетамид
			(хлористый ацетил)					O
уксусный	O						CH3-C
ангидрид								амид этановой кислоты
		O						NH2 (ацетамид)
CH3-C			+ CH3COOH				CH3-CO - ацетил
		NH-CH3

Механизм SN – нуклеофильное замещение у sp2-гибридизованного атома углерода.

		O−δ					O			O
	+δ					CH	-C Cl	CH -C
	CH -C	+ CH3-NH2
	3	−δ		SN		3		- HCl	3	NHCH3
	S	Cl	Nu			H	N H
							CH3
						четвертичный
						интермедиат
+δ	O−δ					O
CH3-C	−δ			CH3-C			OCOCH3			O
S		+ (CH3)2-NH							CH3-C
	O
CH3-C		Nu	SN	CH		N H		- CH3COOH		N(CH3)2
уксусныйOангидрид					3				N,N-диметилацетамид
						CH3

109

б) с помощью хлорангидридов алкансульфокислот и аренсульфокислот

+δ

O

O

CH3

S

O + CH3CH2-NH2

CH

3

S

NH-CH

-CH

3

-HCl

−δCl

O

2

хлорангидрид

N-метилметансульфонад

метансульфокислоты

O

O −δ

+δ S

Cl

O

+ CH3-NH2

CH3

S

NH-CH3

-HCl

O

CH3

N-метилтолуолсульфамид

хлоангидрид толуол-

сульфокислоты (хлористый тозил)

CH3

SO2

тозил

Механизмы реакций аналогичны, описанным выше.

3. Реакция с оксидами алкенов (синтез аминоспиртов)

+δ +δ

NH3

1

2

CH2-CH2-NH3

CH2 CH2

CH -CH -NH

SN

2

2

2

O

O

OH

2-аминоэтанол,

коламин

CH3

+δ/

+δ

CH3NH2

3

2 1

CH3

C CH2

CH3

CH-CH2-NH-CH3

SN

OH

O

1-N-метиламинопропанол-2

+δ/< +δ

В несимметричных оксидах алкенов амин атакует менее замещённый атом углерода, имеющий больший дефицит электронной плотности.

4. Реакция с азотистой кислотой (качественная)

110

первичные амины → выделение газа (N2)

вторичные амины → окрашивание/ образование желтого осадка, масла (желтого, зеленого, голубого цветов)

третичные амины → не реагируют (визуальных изменений нет)

реакции идут при 200С в воде, реагент NaNO2+ HCl или NaNO2+ H2SO4

а) реакция для первичных аминов

CH -NH	2	NaNO2		CH	OH + N	2	+ H	O
3		HCl		3			2
				метанол

Механизм

NaNO2	+ HCl	HO-N=O	+δ −δ		H-O N=O			N=O		(E)
			+ HCl				-H2O
	-NaCl			-Cl	H			нитрозо-катион
	N=O	CH3-NH-N=O			CH3-N N=O			CH		+H
CH3-NH2				-H					-N=N-OH
		H						3
					H
								HOH		CH3OH
	CH3-N=N OH2			CH3→N≡N			CH3		-H
						-N≡N			Cl
		катион метилдиазония								CH3Cl
		(неустойчив)
										(немного)

CH3-CH2-CH2-NH2	HNO2		CH3-CH-CH3	+ CH3CH=CH2	+ CH3CH2CH2OH + N2
			OH		пропанол-1
			пропанол-2 пропен

Реакция пропиламина с азотистой кислотой протекает сложно с образованием многокомпонентной смеси. В уравнении реакции указаны только основные продукты – пропанол-2, пропен и пропанол-1. Кроме пропил-катиона за счет гидридного переноса получается более устойчивый изопропил-катион. Далее следует превращения этих катионов – реакции с нуклеофилами (H2O, Cl−) и реакции элиминирования.

111

CH3CH2CH2Cl		Cl		γ β	α			H2O	CH	CH CH OH + H
				CH -CH-CH		2
(мало)		SN1		3				SN1	3	2	2
				H
							E1
	H +							CH3CH=CH2 + H
	циклопропан							(H+ из β-положения)
(элиминирование H+ из γ-положения

с последующей циклизацией)

H

CH3-CH-CH2 CH3-CH-CH3

H

Гидридный перенос. Первичный пропилкатион превращается в более устойчивый вторичный катион

		Cl		β α		H2O
CH3-	CH-CH3			CH3-CH-CH3				CH3-	CH-CH3 + H
		SN1				S	1
						N			OH
Cl					E1
(мало)								Основной продукт реакции
			CH3CH=CH2 + H

б) реакция вторичных аминов

CH3 −δ	+δ	−δ +δ		CH3
N←H		+ HO-N=O		N-N=O
CH3				CH3
Механизм	N=O			N-нитрозодиметиламин

CH3 -H

N N=O

CH3 H

5. Карбиламинная проба (качественная реакция для первичных аминов)

CHCl3	R-N=C	R-N≡C
R-NH2 KOH
	изонитрил (неприятный запах)

112

Механизм

	Cl	H	K OH	Cl
		C			дихлоркарбен (E)
			-KCl	C
	Cl	Cl		Cl
			-H2O

АЛЬДЕГИДЫ И КЕТОНЫ

π

Функциональная группа	C=O	карбонил
	σ

Номенклатура

Альдегиды суффикс аль.

H-C	O				метаналь, формальдегид, муравьиный альдегид
	H
CH -C	O				этаналь, ацетальдегид. уксусный альдегид
3	H	O
CH3-CH2-C					пропаналь, пропионовый альдегид
		H		O
CH -CH -CH			-C		бутаналь, масляный альдегид
3	2	2		H
3 2	1	O			2-метилпропаналь, изомасляный альдегид
CH3-CH-C H
CH3
Кетоны суффикс он.
					O
			CH3-C-CH3					пропанон, ацетон, диметилкетон
					O			бутанон, метилэтилкетон
			CH3-C-CH2CH3
		1		2	3	4	5	3-метилпентанон-2, метилвтор-бутилкетон
		CH3-C-CH-CH2-CH3
				O CH3

113

Методы получения

1. Окисление алканов

	CH3-CH2-CH2-CH3	O2 воздух								CH3-C-CH2CH3
					CH3-	CH-CH2-CH3
		Co(CH3COO)2							-H2O
										O
						OOH				бутанон

2.Гидратация алкинов (рекция Кучерова) (см. тему “Алкины”)

3.Окисление и дегидрирование первичных и вторичных спиртов (см. тему “Спирты”)

4.Пиролиз (декарбоксилирование) солей карбоновых кислот

O
CH3-C		t0C
O	Me+2		CH3-C-CH3	+ MeCO
O			O	3
CH3-C
O			пропанон, ацетон

Me+2= Ca+2, Mg+2, Mn+2, Ba+2

5. Восстановление хлорангидридов по Розенмунду (см. тему “Производные карбоновых кислот”).

Реакционная способность альдегидов и кетонов

	−δ		123,80
α +δ O		112,40	C=O
R-CH→C
↑	H
H			0.122 нм

Атомы углерода и кислорода в карбонильной группе находятся в sp2- гибридизации, группа имеет плоское строение. π-Связь, а также ближайшая С-С связь и Сα-Н связи поляризованы.

	−δ		O−δ
α +δ	O	α				α/
R-CH→C		R-CH→		C	←CH-R/
↑	H	↑	+δ/			↑
H		H				H

+δ > +δ/

Дефицит электронной плотности на атоме углерода карбонила (+δ') в кетонах меньше, чем в альдегидах (+δ) из-за донорных эффектов двух

114

алкильных групп. Следствием этого является снижение реакционной способности карбонильной группы в кетонах.

Для альдегидов и кетонов преимущественно характерны реакции нуклеофильного присоединения по карбонильной группе, реакции с участием атома водорода при α-С-атомах. Наличие атома водорода при карбониле в альдегидах приводит к тому, что альдегиды легко окисляются в отличие от кетонов.

I. Реакции присоединения по карбонильной группе

1. Восстановление (гидрирование)

а) гидрирование

	O	H2
	CH3-C		CH3CH2OH
		Pt
	H		этанол

б) восстановление боргидридом натрия (NaBH4) и алюмогидридом лития

(LiAlH4)

O		NaBH4
CH3-C			CH3CH2OH
H	или LiAlH4 этанол

Механизм AdNu –нуклеофильное присоединение,

Nu – :Н − (гидрид-анион)

−δ

H

H

O

+δ

O

3 CH3-C

CH3-C

H

H Al-H Li

CH3 C-O-AlH3

H

H Li

H

4H2O

(CH3-CH2-O)4Al Li

CH3CH2OH + LiOH + Al(OH)3

Аналогично протекает реакция с NaBH4.

в) Восстановление водородом в момент выделения

R	O		Fe			R-CH2-OH
	C
	H	CH3COOH, t0C первичные спирты
R	C O		Na + C2H5OH			R-CH-R/	R,R/- алкилы
			t0C
R/						OH	(по Буво-Блану)

вторичные спирты

115

г) Восстановление по Клеменсену (амальгамой цинка в соляной кислоте)

R			Zn/Hg	R-CH2-R/	R,R/- алкилы
C		O
			HCl
R/				алкан

д) Восстановление по Кижнеру-Вольфу (гидразином в щелочной среде)

R

NH2-NH2

R C R

/

KOH

R-CH2-R/

R,R/- алкилы

C

O

-H2O

-N2

R

/

алкан

N-NH2

2. Присоединение HCN

реагенты: HCN/KOH, KCN/H2O

	−δ	+δ −δ
	+δ O	H→C≡N		3 2 1
	а) CH3-C			CH3-	CH-C≡N
		KOH
	H
				OH
			нитрил 2-оксипропановой (молочной) кислоты,
			циангидрин ацетальдегида (тривиальное)

Механизм AdNu

Nu – −:С≡N (нитрил-анион)

генерация Nu: H−C≡N + OH H2O + C≡N

−δ

O

+δ −δ

+δ

O

3 2 1

C≡N

H→OH

CH -C

CH3-

CH-C≡N + OH

CH -C-C≡N

3

3

H

OH

H

KC≡N

3 2

CH3

б) CH3-C-CH3

1

CH3-C-C≡N

H2O

O

OH

нитрил 2-метилпропановой кислоты

K :C≡N + H2O

KOH+ HCN

и далее аналогично, описанному в а).

3. Присоединение NaHSO3 (гидросульфита натрия)

116

O−δ			OH	O
+δ		O
			CH3-C S O Na
CH3-C	+δ −δ S	O Na
H	H O		H	O

гидросульфитное производное степень окисления серы меняется с +4 до +6

Механизм AdNu

Nu – гидросульфит анион за счет НПЭ атома серы

−δ				Na O
O					O
							O
+δ			O
							O Na
CH3-C	H	+δ −δ S		CH3-C S OH		CH3-CH-S
		H O	O Na	H		OH	O
					O

Пространственно затрудненные (разветвленные) кетоны, например диизопропилкетон, не образуют гидросульфитные производные. Реакция является качественной, гидросульфитные производные легко кристаллизуются. Кроме того их используют для выделения альдегидов (кетонов) из смеси с другими соединениями.

4. Присоединение реактивов Гриньяра

а) из формальдегида получают первичные спирты

						−δ +δ
		−δ				O←MgBr
	+δ	O	−δ +δ					H−OH
			+ CH3-CH2←MgBr			H-C-CH2-CH3			CH3-CH2-CH2-OH +	MgOHBr
	H-C
		H		абс.				H
				эфир					пропанол-1
						H

алкоголят пропанола

б) из других альдегидов получают вторичные спирты

	−δ				−δ +δ
					O-MgBr			OH
	O	−δ +δ
+δ							H−OH
CH3-C	+ CH3-CH2←MgBr
					CH3-CH-CH2-CH3			CH3-CH-CH2-CH3		+ MgOHBr
			абс.
							H
	H		эфир
								бутанол-2

117