Желтуха
В крови здорового человека содержится как неконъюгированный билирубин (примерно 3/4), так и глюкурониды. При этом неконъюгированный билирубин, поскольку он не растворим в воде, находится в соединении с альбумином крови.
При усилении распада эритроцитов, закупорке желчного протока или нарушений функций печени концентрация билирубина в крови увеличивается, в результате кожа, слизистые оболочки, склера глаз окрашиваются в жёлтый цвет (желтуха). Определение концентрации разных желчных пигментов в крови и моче позволяет выяснить причину желтухи.
Гемолитическая желтуха. При усиленном распаде эритроцитов билирубина образуется больше и скорость его глюкуронирования в печени, а также скорость экскреции в кишечник увеличиваются. Однако скорость образования билирубина может превысить способность печени удалять его из крови. Следовательно, при гемолитической желтухе повышается концентрация непрямого билирубина в крови; кроме того, увеличивается выделение стеркобилиногенов и уробилиногенов с мочой, поскольку печень выделяет в кишечник большие количества глюкуронидов билирубина, из которых образуются стеркобилиногены и уробилиногены.
Обтурационная желтуха. При закупорке желчных протоков (желчный камень, опухолд, рубец) желчь перестаёт поступать в кишечник, но гепатоциты продолжают её вырабатывать. В этих условиях желчные пигменты попадают в кровеносное русло, поэтому в крови повышается концентрация как прямого, так и непрямого билирубина. Прямой билирубин как вещество водорастворимое и низкомолекулярное фильтруется в боуменову капсулу и выводится с мочой. Поскольку билирубин в кишечник не поступает, уробилиногенов и стеркобилиногенов в моче нет.
Печёночно-клеточная желтуха. При гепатитах повреждаются клетки печени и вследствие этого снижается продукция желчи; кроме того, в результате повреждения паренхимы печени желчь поступает не только в желчные канальцы, но и в кровь. Отсюда по аналогии с двумя предыдущими формами желтухи легко заключить, что при печёночной желтухе в крови увеличивается концентрация непрямого билирубина (нарушено глюкуронирование) и прямого билирубина (желчь поступает в кровь). В моче обнаруживается прямой билирубин.
Желтуха новорождённых. У плода и у новорождённого количество эритроцитов в расчёте на единицу массы тела больше, чем у взрослых, больше также и концентрация гемоглобина в эритроцитах. В течение нескольких недель после рождения количество гемоглобина в крови новорождённого приближается к величине, характерной для взрослых; в этот период относительная скорость распада эритроцитов больше, чем в последующее время. С другой стороны, способность печени удалять из крови билирубин у плода развита слабо (во внутриутробном периоде билирубин удаляется, по-видимому, через плаценту). Однако скорость удаления билирубина из крови увеличивается в 3-4 раза в первые часы или дни после рождения.
В первые дни в крови новорождённых концентрация билирубина увеличена, причём у части новорождённых (примерно у 20%) увеличение значительно. Желтуха новорождённых может быть связана с запаздыванием включения генов, кодирующих глюкуронилтрансферазу. Другими причинами могут быть низкая способность печени извлекать билирубин из крови и реабсорбция билирубина из кишечника. В тяжёлых случаях желтухи новорождённых, когда концентрация билирубина в крови превышает 30 мг/дл, повреждаются функции мозга; в этих условиях для удаления билирубина из организма прибегают к массивному переливанию крови.
Наследственные желтухи. Известны наследственные дефекты глюкуронилтрансферазы. При полном отсутствии активности фермента желчные пигменты в желчи не обнаруживаются, а в крови отмечается высокая концентрация неконъюгированного билирубина (до 40 мг/дл).
*Известны наследственные анемии, связанные с дефектами ферментов, участвующих в синтезе гемма. При этом в организме нередко образуются избыточные количества окрашенных порфиринов – предшественников гема, которые выводятся с мочой (моча имеет красный цвет). Такие формы нарушения обмена гема называют порфириями. У больных отмечается чувствительность кожи к солнечному облучению вследствие фотосенсибилизации порфиринами.
* Мукополисахаридозы. Катаболизм гликозамингликанов ( мукополисахаридов)происходит в лизосомах при участии набора специфических гликозидаз, каждая из которых гидролизует определенные гликозидные связи. Мукополисахаридозы- это форма гликозидозов, связанная с наследственным дефектом какого-либо из ферментов, гидролизующих гликозамингликаны.
Мукополисахаридозы- тяжелые заболевания, проявляющиеся в резком нарушении развития ребенка и уменьшении продолжительности жизни.
Резистентность к гормонам
Стероидные и тиреоидные гормоны, а также витамин D влияют на клетки-мишени путём взаимодействия с внутриклеточными рецепторами. Комплекс гормона с рецептором связывается со специфической последовательностью выше точки начала транскрипции и запускает транскрипцию. Рецепторный белок имеет два важных домена: один связывает гормон, а другой – ДНК. Получение этой информации и знание структуры генов, кодирующих рецепторы, способствовали пониманию причин нескольких заболеваний, для которых характерно отсутствие реакции на указанные гормоны.
Резистентность к андрогенам – это отсутствие чувствительности к мужскому половому гормону тестостерону и его метаболиту с выраженным андрогенным действием – 5 - дигидротестостерону (DНТ). Причиной этого заболевания могут быть: полная или частичная делеция гена, кодирующего рецептор андрогенов; нарушения сплайсинга; необычное расположение кодонов терминации; мутация оснований, приводящая к замене аминокислот. В случае резистентности к андрогенам замена аминокислот чаще происходит в стероидсвязывающем домене рецептора.
Тиреоидная резистентность также может быть результатом мутаций гена, кодирующего рецептор тиреоидного гормона. Несмотря на высокий уровень тиреоидного гормона в плазме крови, у таких боьных наблюдается задержка роста и изменения костной системы. Ткани о рганизма как бы не видят гормон. Два различных тиреоидных рецептора, и , кодируются двумя различными генами, и . В случае генерализованой резистентности к тиреоидным гормонам большинство мутаций, как было показано, происходит в чётко ограниченном участке -гена.
Резистентность к глюкокортикоидам тоже частично можно объяснить мутациями соответствующего рецептора, что очень важно для терапии, поскольку глюкокортикоиды (например, преднизолон) широко применяются как противовоспалительные средства при поражениях соединительной ткани и в качестве иммунодепрессантов при аутоиммунных заболеваниях. Таким образом, лечение глюкокортикоидами больных, резистентных к ним, не будет давать результата. При некоторых видах резистентности к глюкокортикоидам обнаружены точечные мутации, приводящие к замене отдельных аминокислот. Это появляется снижением сродства рецептора к гормону.
Дефекты рецепторов и резистентность к гормонам.
Ошибки трансляции могут стать причиной резистентности к гормонам. Резистентность – это неспособность клеток-мишеней реагировать на определённые гормоны (андрогены, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны) и витамин D, действующие через внутриклеточные рецепторы.
У больных, резистентных к андрогенам, эти рецепторы могут отсутствовать; иметь существенно изменённую структуру из-за делеции участков С-конца полипептидной цепи или иметь лишь одну аминокислотную замену в результате точечной мутации, то есть мутации лишь одной пары оснований в молекуле ДНК. Всё это является следствием мутаций гена рецептора андрогенов, поэтому заболевание наследуется. В результате организм больного не отвечает на собственные андрогены, что приводит к бесплодию.
Мутации различных участков в гене липопротеина низкой плотности (ЛПНП) могут вызвать нарушение метаболизма холестерола и привести к гиперхолестеринемии и прждевременному поражению сосудов. Мутации приводят к уменьшению числа рецепторов или полному их отсутствию; снижению скорости транспорта новосинтезированного рецептора из ЭР в аппарат Гольджи; неспособности рецептора связывать ЛПНП; нарушению рециркуляции ЛПНП рецепторов. Заболевание обычно передаётся по наследству.
Известны нарушения трансляции белка коллагена, приводящие к потере структурной жесткости этого важнейшего белка опорных тканей организма.
Репарация связана с процессом распознания ошибок (proofreading). Способность ДНК-полимеразы к распознанию ошибок впервые была обнаружена у Е. coli. Предполагается, что фермент ДНК-полимераза I имеет 3 5 – экзонуклеазную активность, с помощью которой проверяет новосинтезированную последовательность оснований, вырезает неправильно спаренные основания и заменяет их на комплементарные.
Восстановление пиримидиновых димеров.
При облучении ДНК ультрофиолетовыми (УФ) лучами между двумя соседними пиримидиновыми остатками могут возникнуть ковалентные связи с образованием пиримидинового димера. Вызванное формированием димеров нарушение структуры ДНК выявляется группой белков, продуцируемых генами uvrАВС. Группа представляет собой тетрамер из 2 белков РuvrА и 2 белков РuvrВ. Экзонуклеазный фермент РuvrС разрезает цепи в двух местах: на расстоянии 4 нуклеотидов от димера на 3-конце и на расстоянии 8 нуклеотидов на 5-конце. После расплетания с помощью геликазы РuvrD вырезанный участок ДНК (включающий 12 оснований) удаляется. ДНК-полимераза I заполняет образовавшийся промежуток, используя для репарации обнажённый 3-конец в качестве праймера, а интактную комплементарную цепь – в качестве матрицы. Наконец, ДНК-лигаза сшивает 3-конец новосинтезированной ДНК с исходной цепью ДНК.
Примечание. Фермент Е. coli ДНК-фотолиаза связывается с изменённым участком ДНК, содержащим димер, активируется светом и расщепляет димер.
Репарация путём вырезания фрагмента используется клеткой и для удаления поперечных сшивок, возникающих под действием противоопухолевых препаратов – таких, как цисплатина, митомицин С и азотистые аналоги иприта.
Восстановление дезаминированного цитозина.
Цитозин в составе ДНК может подвергаться спонтанному дезаминированию с образованием урацила. Поскольку урацил комплементарен аденину (U-А), это потенциально мутагенное изменение. Присутствие урацила в молекуле ДНК распознаётся урацил-ДНК-гликозилазой, которая гидролизирует связь между урацилом и дезоксирибозой. Образовавшийся после удаления пиримидина промежуток называют АП-сайтом (т.е. апуринизированный участок – без цитозина или Тимина). Данный промежуток распознаёт фермент АП-эндонуклеаза, разрезающая остов молекулы ДНК рядом с удалённым основанием. ДНК-полимераза I вырезает фосфорилированную дезоксирибозу и вставляет цитозин, комплементарный остатку гуанина интактной цепи. ДНК-лигаза восстанавливает целостность цепи ДНК.
Заболевания, связанные с нарушением репарации ДНК.
К этой группе заболеваний относятся наследственная ретинобластома, анемия Фанкони и пигментная ксеродерма.
Лучше всего изучена пигментная ксеродерма. Это редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. У больных повышена чувствительность к УФ-лучам и солнечному свету. Вскоре после рождения у них развиваются поражения кожи (дерма атрофируется, происходят рубцовые изменения век, изъявление роговицы; появляются пигментация и изъявление кожи), что часто приводит к развитию рака кожи.
Причиной этого заболевания является дефект фермента эндонуклеазы, которая в норме вырезает ДНК в месте образования пиримидиновых димеров, появляющихся, как известно, в результате УФ-облучения. Было показано, что фибробласты из кожи больных пигментной ксеродермой содержат дефектный фермент. Мутации по меньшей мере в 1 из 9 генов могут привести к развитию заболевания. Хотя частота заболевания низка, носители хотя бы одного из мутированных генов составляют примерно 1% от всего населения.
Нарушение кислотно-щелочного равновесия.
Различают 4 основных типа нарушения:
1. Дыхательный ацидоз, который возникает при задержке СО2 в организме вследствие либо гиповетиляции, либо легочного заболевания, нарушающего газообмен. Гиповентиляция, например, может быть результатом подавления дыхательного центра фармакологическими агентами, а к лёгочным заболеваниям относятся и такие состояния, как хронический бронхит, при котором утолщение слизистой оболочки и закупорка дыхательных путей слизью могут привести к недостаточной вентиляции альвеол и задержке СО2 при низких значениях РСО2 в крови.
2. Дыхательный алкалоз, возникающий вследствие гипервинтеляции. СО2 удаляется через лёгкие слишком быстро, и рН крови повышается. Причиной гипервентиляции могут быть отравленные кислоты (например, аспирином), повышение температуры тела или психическое возбуждение.
3. Метаболический ацидоз, который развивается в результате: а) потребления с пищей кислот или веществ, превращающихся в кислоты в процессе метаболизма (так, при отравлении метанолом последний превращается в муравьиную кислоту); б) избыточного образования эндогенных кислот (например, кетокислот при сахарном диабете); в) неспособности к выведению с мочой нелетучих кислот при некоторых заболеваниях почек (острая и хроническая почечная недостаточность); г) снижение щелочного (НСО3 ) резерва (например, при тяжёлой диарее); д) потерь щелочного содержимого из верхних отделов кишечника после хирургического вмешательства (в частности, формирования фистулы).
4. Метаболический алкалоз, возникающий в результате поступления щёлочи с пищей (например, бикарбоната – пищевой соды) или при применении некоторых диуретиков (мочегонных средств).
Организм старается компенсировать метаболический ацидоз путём гипервентиляции и удаления СО2, а также увеличения экскреции Н+ и задержки НСО3- почками. Метаболический алкалоз организм компенсирует путём гиповентиляции и увеличения экскреции бикарбоната через почки. Однако гиповентиляция ограничена неизбежным падением РО2 в артериальной крови.
Талассемия.
Талассемия (анемия Кули) – наследственное заболевание крови, особенно распространённое в Африке, Азии и странах Средиземноморья, для которого характерны изменение в глобиновой части молекулы гемоглобина (Нb) и сниженный синтез её - или - цепей. Географическое распространение заболевания в значительной мере совпадает с распространением малярии. У страдающих этим заболеванием наблюдается анемия, поскольку у них нарушена функция молекулы Нb. Известны два типа заболевания: большая талассемия (thalassaemia major) – более тяжёлая форма, при которой заболевание передаётся от обоих родителей (т.е. больной имеет две копии мутантного гена), и малая талассемия (thalassaemia minor) – более лёгкая или бессимптомная форма, при которой дефектный ген передаётся только от одного родителя. При большой талассемии у больных наблюдается анемия, увеличение селезёнки и поражение костного мозга. Таким больным может потребоваться переливание крови, которое иногда приводит к избытку железа в организме.
Это заболевание можно также разделить на -талассемию и -талассемию. Для -талассемии характерен недостаток -цепей глобина, вызванный неравным кроссинговером между соседними -аллеями. Менее распространена -талассемия, причиной которой могут быть несколько различных мутаций. Например, известна мутация GА в кодирующем участке -глобина, вызывающая появление нового участка сплайсинга и сдвиг рамки. Кроме того, возможны мутация в прмоторе, нарушение процесса сплайсинга или незрелая мРНК может преждевременно отделяться от матричной цепи.
*резистентность к гормонам 45 35 Г
* нарушение репарации ДНК 25 Г
* нарушение кислотно-щелочного равновесия 65 Г
*талассемия 35 Г
Опухоли |
|
Доброкачественные |
Злокачественные |
Хорошо дифференцированные |
Плохо дифференцированные |
Локализованные |
Метастазы; проникают через базальную мембрану, устойчивы к иммунному ответу |
Сохраняют генотип |
Генотип изменён отношения ядро/цитоплазма митотические фигуры выраженные ядрышки |
Например, бородавки |
Например, рак молочной железы, рак предстательной железы |
Карциномы Саркомы
- -----------------------------------------------
Эндодермального Мезодермального
или экзодермаль- происхождения
ного происхождения
Аутокринные
факторы роста
Контролируемое Неконтролируемое размножение
размножение их трансформация злокачественных клеток доброкачествен- под действием вирусов,
ных клеток химических факторов, облучения
Отсутствует необходимость в приклепле- нии. Внедре- ние в другие ткани |
Потребность в факторах роста снижена- синтезирует собственные факторы роста |
Отсутствует контактное торможение |
Изменение морфологии |
Отсутствует подавление движения |
Фибронектина на поверхности мало или отсутствует |
Секретирует трансформи- рующие факторы роста |