Основные моменты взаимодействия иммунной системы и опухоли

В течение жизни на многих людей действуют канцерогены (химические, физические, вирусные), которые приводят к стойким изменениям нуклеотидной последовательности ДНК нормальных клеток.В результате этих изменений возникает раковая клетка, которая приобретает новые свойства:

1)способность к бесконечному количеству митозов;

2)способность к метастазированию;

3)способность активно противостоять иммунной системе.

Онкофетальные антигены

На поверхности всех клеток находятся антигены, выполняющие разнообразные функции, необходимые для обеспечения жизнедеятельности. Несколько антигенов, связанных с человеческими опухолями, присутствуют в фетальных тканях, но отсутствуют в соответствующих тканях взрослого. Это онкофетальные (oncofetal) антигены. Им принадлежит чрезвычайно важная роль в опухолевом росте. В фетальных тканях эти антигены присутствуют в виде полипептидов, чей синтез управляется генами, и обеспечивают клеткам эффективный метаболизм. После рождения, участки генов, кодирующие эти полипептиды, утрачивают свою активность и синтез фетальных антигенов прекращается.

В опухолевых клетках повторно активизируются гены, активные в фетальных тканях. Но в отличие от фетальных тканей, онкофетальные антигены являются гликопротеинами, это происходит в результате посттрансляционного (posttranslational) гликозилирования (glycosylation) фетальных белков. Онкофетальные антигены присутствуют в спонтанных, индуцированных химическими канцерогенами и вирусиндуцированных опухолях.  Они обеспечивают повышенный метаболизм опухолевым клеткам.

Опухолевые клетки выделяют фактор стимулирования ангиогенеза и поэтому имеют хорошо развитую капиллярную сеть, за счёт чего обеспечивается достаточное для быстро растущих клеток поступление питательных веществ и факторов роста. Опухолевые клетки содержат больше рецепторов фактора роста, кодируемых онкогеном fms. Это позволяет поддерживать интенсивный рост опухоли.

Токсинвыводящий гликопротеин

Гликопротеин P (от англ. permeability - проницаемость) находится в плазматической мембране и служит для удаления из клеток метаболических токсинов. Его молекулярная масса 170000 Да. Благодаря значительному количеству этого гликопротеина у опухолевых клеток развивается феномен множественной лекарственной устойчивости. Опухолевые клетки быстро и эффективно выводят применяемые для их уничтожения химиотерапевтические средства.

Т-лимфоциты

Главным элементом активной противоопухолевой защиты в организме являются цитотоксические Т-лимфоциты, или Т-киллеры (от англ. killer - убийца). Распознавание опухоли Т-киллерами зависит от наличия на опухолевой клетке различных антигенов. Основным элементом распознавания своего и чужого служат молекулы главного комплекса гистосовместимости (сокращённо MHC от англ. major histocompatibility complex), у человека он обозначается HLA - human lymphocyte antigens, кодируемый в 6-ой хромосоме.   Для Т-лимфоцитов важна последовательность аминокислот полипептидной цепи, а не то, каким образом она уложена в пространстве. Чтобы Т-лимфоцит ответил на антиген, он должен быть представлен антиген представляющей клеткой (сокращённо APC, от англ. antigen presenting cell). К APC относятся В-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки, которые специализируются на переработке чужеродного и собственного дефектного материала. Антигенный белок поглощается APC. Внутри клетки белок расщепляется на пептидные фрагменты длиной до 10-20 аминокислот. Эти пептидные фрагменты перемещаются на плазматическую мембрану APC и вместе с молекулами MHC образуют рецепторы, распознаваемые Т-лимфоцитами. Для этого у Т-лимфоцитов имеется собственный Т-клеточный рецептор (сокращённо TCR, от англ. T cell receptor). Молекула TCR состоит из двух цепей -  и ,  каждая кодируется отдельным геном. Связывания TCR с пептидом и молекулой MHC обычно недостаточно для действия Т-киллера. Необходимо связывание ещё одной молекулы Т-киллера - CD8-корецептора с молекулой MHC клетки-мишени. TCR у Т-киллеров  и Т-хелперов (от англ. help - помощь) кодируются одинаковыми генами, но корецептор у хелперов представлен другим белком - CD4. Корецептор-CD4 связывается с MHC класса II, корецептор-CD8 с молекулами MHC класса I. Если незрелой Т-клетке антиген представляет макрофаг с белком MHC класса I, то возникает клон Т-киллеров. Если антиген представляет макрофаг с белком MHC класса  II, то возникает клон Т-хелперов. В популяции человека существует много белков HLA, но у каждого индивида имеется лишь по два гена для молекул HLA каждого типа. Способность Т-киллеров отвечать на опухолевые клетки так же зависит от молекул MHC опухолевой клетки. Молекулы MHC класса I кодируются в опухолевых клетках мыши двумя генами: H-2K и H-2D, а у человека тремя генами: HLA-A, HLA-B, HLA-C. Ген HLA-A человека соответствует гену H-2K мыши. CD8-корецептор Т-киллера эффективно связывается с молекулой H-2K и не связывается с молекулой H-2D. Чем больше молекулы H-2K преобладают на плазматической мембране над молекулами H-2D, тем более заметными для Т-киллеров становятся опухолевые клетки. Чем выше экспрессия гена H-2D, тем чаще опухолевые клетки ускользают от иммунного ответа Т-киллеров в кровеносном русле и дают метастазы. Экспрессия генов H-2K и H-2D изменчива. Интерфероны  и  введённые вместе индуцируют экспрессию гена H-2D, а - интерферон усиливает экспрессию гена H-2K. Таким образом, экспрессию генов H-2K и H-2D можно регулировать, и усиливать ответ Т-киллеров на опухоль. Кроме этого - интерферон подавляет ангиогенез.

Т-киллер, связавшись своими рецепторами с опухолевой клеткой, вступает с ней в плотный контакт, для чего необходим Mg++, и выбрасывает белки перфорины. Перфорины встраиваются в мембрану опухолевой клетки и в присутствии Ca++ полимеризуются, образуя каналы, через которые в клетку входит избыточное количество воды, и опухолевая клетка разрывается. Т-киллер уничтожает лишь несколько опухолевых клеток, после чего в нём истощаются запасы энергии и перфоринов, и он погибает сам.

NK-клетки

Важным элементом противоопухолевой защиты являются естественные клетки убийцы, сокращённо, NK-клетки (от англ. nature killer). Они не имеют на своей поверхности рецепторов и убивают опухолевые клетки без предварительной сенсибилизации (sensitized) к специфическим опухолевым антигенам и не нуждаются в присутствии на клетке-мишени белков MHC.

LAK-клетки

Уничтожать опухолевые клетки могут и активированные лимфоциты, называемые LAK-клетками (от англ. lymphokine activated killer - лимфокином активированные киллеры), которые происходят из "нулевой" популяции лимфоцитов. Как и NK-клетки, они уничтожают опухолевые клетки без предварительного распознавания определённого антигена. Противоопухолевая активность LAK-клеток усиливается, если вводить их вместе с интерлейкином-2. Но большие дозы интерлейкина-2 вызывают токсическое действие, проявляющееся в выраженном отёке органов и тканей.