Семейство белков главного комплекса гистосовместимости.

Существуют два основных класса молекул МНС: I и II. Молекулы МНС класса I расположены на поверхности практически всех клеток организма человека, а белки МНС II только на определенных клетках иммунной системы, называемых антигенпредставляющими клетками. К ним, в первую очередь, относятся макрофаги и В-лимфоциты, контактирующие с антигеном. Молекулы МНС II – гетеродимеры состоящие из двух полипептидных цепей (α и β). Каждая цепь имеет по одному консервативному иммуноглобулинподобному домену и по одному вариабельному домену на N-концевых участках. Связывание антигенов происходит в области вариабельных доменов. Чужеродные белки в лизосомах подвергаются ограниченному протеолизу, и небольшие фрагменты этих белков вместе с белками МНС класса I и II экспонируются на поверхности клеточной мембраны.

Комплексы пептид – белок МНС узнаются рецепторами Т-лимфоцитов. Т-лимфоцит активируется и развивается иммунная реакция.

21

Аутоиммунные процессы. Причины и общие механизмы развития.

Чтобы иммунная система могла узнать и уничтожить любые существующие в природе чужеродные молекулы, в организме синтезируется громадное разнообразие распознающих молекул, таких, как рецепторы лимфоцитов и антитела. Однако среди этого разнообразия должны образовываться молекулы, реагирующие и с собственными структурами организма. Поломка механизмов, обеспечивающих иммунологическую толерантность по отношению к аутоантигенам, приводит к активации иммунной защиты и разрушению собственных клеток. Развиваются аутоиммунные болезни, сопровождающиеся структурными и функциональными нарушениями определенных органов и тканей.

В настоящее время к аутоиммунным относят довольно много заболеваний.

Доказательством аутоиммунной природы болезней принято считать следующее:

• повышенные концентрации в крови аутоантител или аутосенсибилизированных Т-лимфоцитов;

• обнаружение и возможное выделение аутоантигена;

• возможность пассивного переноса патологического процесса в эксперименте с помощью аутоантител или сенсибилизированных Т-лимфоцитов.

Несмотря на огромное количество исследований, достоверных причин, вызывающих развитие той или иной аутоиммунной патологии, не установлено. Данные, полученные в ходе исследований, позволяют предполагать, что нарушения в способности иммунной системы распознавать «свое» и «чужое» могут быть связаны с появлением «новых» антигенных детерминант в организме; нарушениями в работе иммунной системы; полиморфизмом генов системы МНС; антигенной мимикрией (сходство чужеродных антигенов с аутоантигенами); комбинированными нарушениями.

Появление «новых» антигенных детерминант. Наглядным примером развития аутоиммунной болезни вследствие появления «новых» антигенных детерминант служит цитолиз тканей яичка, глазного яблока, клеток мозга в результате повреждения тестикулярного или гематоэнцефалического барьера, так как благодаря высокой избирательной проницаемости барьеров клетки этих органов остаются «чужими» на протяжении всей жизни человека.

В ряде случаев длительный прием лекарственных средств может привести к присоединению лекарственных молекул к структурам клеток, их химической модификации и появлению аутоантигенов. Так, применение изониазида иногда вызывает артриты, сопровождающиеся образованием антиядерных антител, синтез которых продолжается и после отмены препарата. У некоторых больных в результате применения пенициллинов развивается аутоиммунная миастения.

Предполагают, что новые аутоантигены могут появляться в ходе онтогенеза в результате нарушений синтеза каких-либо молекул под действием внешних или внутренних факторов, а также аномального их расщепления в лизосомах с появлением продуктов на поверхности клеток. Эти данные требуют экспериментального подтверждения.

Нарушения в работе иммунной системы. В литературе имеются данные о нарушении функций иммунной системы при некоторых аутоиммунных заболеваниях. Так, у больных системной красной волчанкой отмечены нарушения регуляции работы Т- и В-лимфоцитов, в частности, В-лимфоциты больных продуцируют значительно больше иммуноглобулинов, чем В-лимфоциты здоровых.

У больных ревматоидным артритом обнаружены IgG с аномально гликозилированными углеводными цепями Fc-областей. В результате такие иммуноглобулины способны связываться друг с другом и образовывать иммунные комплексы, которые вызывают в суставах воспалительную реакцию.

Хорошо известно, что вероятность развития аутоиммунных болезней с возрастом увеличивается. Это связывают с инволюцией тимуса и снижением его способности удалять Т-лимфоциты, реагирующие с аутоантигенами.

В некоторых случаях отмечена неадекватная экспрессия белков МНС класса II на клетках, в норме их не содержащих. Так при аутоиммунном тиреоидите на поверхности клеток щитовидной железы обнаруживают значительное количество белков МНС класса II, хотя они не являются антигенпредставляющими клетками.

Полиморфизм белков МНС. К настоящему времени накопились многочисленные данные о связи некоторых аутоиммунных заболеваний с определенными антигенами МНС классов I и II. У человека высокополиморфную цепь а-молекул МНС класса I кодируют 3 генных локуса: HLA-A, HLA-B, HLA-C. Две цепи молекул МНС класса II кодируют также 3 локуса: HLA-DR, HLA-DP и HLA-DQ. Полиморфные варианты этих локусов обозначают цифрами. Обнаружено, что лица, страдающие рассеянным склерозом, довольно часто имеют гены HLA-B7 (локус молекул МНС класса I) и HLA-DR2 (локус молекул МНС класса II). В настоящее время HLA-DR3 и HLA-DR4 рассматриваются как гены, определяющие предрасположенность к развитию инсулинзависимого сахарного диабета, a HLA-DR2 встречается у таких больных крайне редко. Особенно четкая корреляция с генами HLA обнаружена для анкилозирующего спондилоартрита (болезнь Бехтерева). Около 95 % больных содержат вариант HLA-B27, который часто встречается и при других формах артритов, вызываемых различной инфекцией.

Изучение распространенности различных полиморфных вариантов молекул МНС классов I и II и их комбинаций у людей с аутоиммунной патологией, выявление генотипов, наиболее склонных к развитию той или иной болезни, — это перспективные направления исследований, необходимых для прогнозирования развития болезни и ее ранней диагностики.

Антигенная мимикрия. Сложность распознавания иммунной системой «своего» и «чужого» заключается в том, что некоторые чужеродные молекулы по структуре бывают похожи на молекулы организма. В результате иммунная система может вырабатывать антитела, которые перекрестно реагируют с чужеродными молекулами и собственными структурами. Это явление получило название антигенной мимикрии.

Так, в ходе эволюции многие микроорганизмы, приспосабливаясь к выживанию в организме хозяина, приобрели поверхностные антигены, близкие по строению молекулам хозяина. В связи с этим иммунная система, вырабатывая специфические антитела к чужеродным антигенам, одновременно провоцирует и повреждение собственных клеток. Например, при ревматизме антитела, направленные против стрептококка, взаимодействуют и с нормальными антигенами сердечной мышцы, а антитела к нормальным антигенам слизистой оболочки толстой кишки при неспецифическом язвенном колите дают сильную реакцию и с E. coli. Известно также, что развитию инсулинзависимого сахарного диабета предшествует перенесенная ребенком вирусная инфекция, хотя в настоящее время специфический вирусный антиген, имитирующий аутоантигены клеток поджелудочной железы, не найден.

Давно и интенсивно изучаются причины развития аутоиммунных болезней, но до настоящего времени нет четких концепций. Можно с уверенностью сказать, что в основе развития этих болезней лежат комплексные причины. Важную роль в развитии аутоиммунных болезней, по-видимому, играют генетические факторы, определяющие особенности строения и функционирования иммунной системы и белков МНС, а также факторы окружающей среды, которые могут влиять на белковый состав клеток, заражение организма вирусами или бактериями и др.

22

Нарушение коагуляционного и гемостаза.

Нарушения коагуляционного гомостаза. Носят врожденный и приобретенный характер. Наследственные нарушения обусловлены генетическими аномалиями, в результате которых развивается дефицит факторов плазмокоагуляции. К такого рода заболеваниям относятся различные гемофилии.

Приобретенные нарушения. Могут быть обусловлены образованием антител (IgG, IgM) к различным факторам системы свертывания крови.

Недостаток некоторых факторов свертывания может быть обусловлены дефицитом витамина К (недостаточное образование в кишечнике, нарушение всасывания). Это обуславливает нарушение γ-карбоксилирования, в котором участвует витамин К на пострибосомальном этапе формирования ф. II, VII, IX, X.

23-24

Главный белок, обеспечивающий транспорт железа- трансферрин (сидерофилин, -металлсодержащий глобулин, 1s-глобулин, металлосеромукоид) 1 -гликопротеин плазмы крови, содержание в плазме – 1,6 – 2,8 г/л. Не связанную с железом форму называют апотрансферрином. Молекулярная масса – 76 – 77 кД, изоэектрическая точка – 5,9. Содержание углеводов – 6,1 %. Связанная с двумя атомами железа форма имеет константу седиментации 5.2S. изоэлектрическую точку – 5,2. Полипептидная цепь содержит 680 аминокислотных остатков отношение полярных аминокислот к неполярным 1,3. Считают, что трансферрин состоит из двух одинаковых доменов, каждый из которых связывает по одному атому железа.

Углеводная часть молекулы представлена двумя идентичными разветвленными цепями на С-концевой части молекулы. Она выполняет защитную функцию, повышая устойчивость белка, и, по-видимому, может участвовать в процессах взаимодействия белка с клетками.

Апотрансферрин, связывая 2 атома железа образует комплекс, окрашенный в розовый цвет с максимумом поглощения при длине волны 460-465 нм. Изменение поглощения при этой длине волны может быть использовано для определения связывания железа. Одновременно с присоединением железа молекула связывает 2 иона карбоната или бикарбоната, формируя сложный комплекс.

В молекуле трансферрина железо трехвалентное, однако более легко с ним связывается Fe²⁺, которое, окисляясь, превращается в трехвалентное. Различные анионы могут замещать бикарбонат: оксалат, малонат, пируват, лактат. Общим условием для присоединения аниона к комплексу является наличие карбоксильной группы и второй функциональной группы расположенной в 0.63 нм от нее и способной образовывать лиганды с Fe²⁺.

Связывание каждого атома железа сопровождается выде­лением 3 протонов из комплекса и присоединением одного бикарбонатного иона. Положительный заряд молекулы в целом падает, что ведет к изменению электрофоретической подвижности. Во взаимодействии с железом участвуют остатки лизина, а возможно и гистидина. Места связывания железа в молекуле трансферрина различаются между собой по рН -зависимости, константе связывания. На основании этих отличий удается выделить 4 формы трансферрина — апотрансферрин, 2 различные формы, содержащие по одному атому железа, и одну форму, имеющую два атома железа.

С трансферрином может связываться и большое число других металлов: Cu²⁺, Zn²⁺ Cr³⁺, Co³⁺, Mn³⁺, Cd³⁺. У чело­века описано более 19 генетических вариантов трансферрина, различающихся по аминокислотному составу. Наиболее часто встречающаяся форма—трансферрин С. Белок с меньшей электрофоретической подвижностью обозначен D, с большей – В. В порядке от большей к меньшей подвижности выделяют: BLae, Во, В0-1, В-Атлантик, В, Bl-2, B2, Вз, С,В, Аделаида, Do-i, Dмoнреаль, Dchi, Dfm, D, D2 И D3. Функциональная активность их одинакова. Основное место синтеза белка – печень. Молочная железа продуцирует белок с подобными трансферрину свойствами – лактоферрин. Скорость синтеза – 0,6-0,8 мг/кг в час.

Уровень трансферрина увеличивается при беременности, железодефицитных анемиях, после введения эстрогенов, снижается при циррозах печени, белковом голодании, отравлении солями железа. Содержание трансферрина у здоровых 2,42 г/л. При различных заболеваниях концентрация (г/л) его в плазме колеблется в следующих пределах

Таблица 14-4. Содержание трнасферрина при разных заболеваниях

Заболевание	Концентрация в плазме (г/л)
Железодефицитные анемии	3,24
Апластическая анемия	1,22
Инфекционные болезни	1,87
Ревматоидный артрит	2,20
Нефротическии синдром	1,62
Рак грудной железы	1,92

Выделяют 4 типа нарушений содержания трансферрина в сочетании с изменениями концентрации железа и железо-связывающей способности плазмы крови.

Повышение содержания трансферрина с понижением уров­ня железа плазмы обнаружено при железодефицитных анеми­ях и является одним из наиболее важных признаков для установления причины анемии. Подобные же изменения наблюдаются при беременности и в детском возрасте, однако они менее выражены. Увеличение содержания трансферрина в этих случаях связано с усилением его синтеза.

Повышение концентрации трансферина и уровня железа в плазме отмечено при использовании оральных противозачаточных средств, что объясняют действием эстрогенных компонентов этих препаратов. Уменьшение содержание трансферрина может сопровождаться снижением или повышением уровня железа в плазме. Повышение концентрация железа при низком уровне трансферрина обнаруживается в условиях, ведущих к увеличению железа в органах-депо: идиопатический гемохроматоз, или в случаях гипопластических. гемолитических и мегалобластических анемий, что является следствием угнетения синтеза белка под влиянием высоких содержаний железа. Снижение содержания трансферрина и железа в плазме крови встречается при многочисленных патологических состояниях: белковом голодании, острых и хронических инфекциях, циррозе печени, хирургических вмешательствах, опухолях и др.Трансферрин играет центральную роль в обмене железа между органами

Гемопексин (гемсвязывающий -глобулин, серомукоид 1А, серомукоид 1B, 1В-глобулин, цитохромфиллин, 1-гаптоглобин, PS-3A, МР-З) — -гликопротеин с молекулярной массой 57 кД, состоит из одной полипептидной цепи. Содержание углеводов до 20 %. Концентрация в плазме—0,85 г/л. В состав гемопексина входит много триптофана и тирозина.

Синтезируется в печени. Главная функция — связывание и транспорт гема, который рассматривается и как индуктор синтеза гемопексина. Каждая молекула гемопексина связывает одну молекулу гема. Такой комплекс легко захватывается из крови печенью.

Химические соединения и реакции, способствующие образованию потенциально токсических активных форм кислорода обозначают прооксидантами. С другой стороны, соединения и реакции, использующие эти формы, разрушающие их, ингибирующие их образование или противостоящие их действию называют антиоксидантами. В нормальной клетке, существует баланс между про и антиоксидантами. Однако, это равновесие может быть сдвинуто в сторону прооксидантов, если образование активных форм кислорода значительно увеличивается (например, после поступления с пищей некоторых химических веществ или лекарств) или когда уровни антиоксидантов снижается (например, инактивация ферментов, включаемых в использование активных форм кислорода и состояния, которые приводят к снижению уровня антиоксидантов). Такие состояния называют окислительным стрессом и при длительном и/или массивном действии могут завершаться тяжелыми повреждениями клеток