50 • Хронический панкреатит

—7T>G и с75С>Т (во 2-м экзоне). Три из этих замен с подобными часто­тами были найдены и среди пациентов контрольной группы (табл. 2.3), что, по всей видимости, также указывает на нормальный полиморфизм. Однако мутация —253Т>С достоверно чаще встречалась среди больных ХП, чем в контрольной группе (12,2 % против 5,0 %; р = 0,004).

Интересен тот факт, что среди выявленных мутаций не было выявлено ни одного случая N34S-, либо 1167С-мутации, что трактовалось авторами как этническая особенность среди обследованных групп больных в Брази­лии. На наш взгляд, полученные результаты исследований достаточно сложно интерпретировать в контексте НП, поскольку среди включенных в обследование больных было подавляющие большинство пациентов с алко­гольным панкреатитом без наличия какого-либо отягощенного анамнеза заболевания и лишь 2 больных (2,4 %) с наследственным анамнезом; кро­ме того, отмечались достоверные возрастные и половые различия в основ­ной и контрольных группах.

В последнее время стало укрепляться мнение, что именно интронные мутации (IVS1-37T>C + IVS3-69insTTTT), ассоциированные с мутацией N34S, в большей степени, чем собственно мутация N34S, могут быть свя­заны с нарушением функции ПИТ [264].

В контексте вышесказанного, нельзя не сказать о результатах недавно проведенных экспериментальных исследований М. Ohmuraya и соавт. (2003) на мышах с мутацией гена ПИТ [376]. Авторы у гетерозиготных мы­шей с мутацией гена ПИТ не обнаружили никаких макро- и микроскопи­ческих изменений ПЖ, не отмечено было и признаков ХП. В то же время у гомозиготных мышей с мутацией гена ПИТ ПЖ исчезла. Поскольку у этих мышей авторами были найдены остатки некротизированной ацинар-ной паренхимы, был сделан вывод о произошедшем аутолизе ПЖ, что так­же подтверждает значение мутации гена ПИТ.

По результатам исследований V. Keim и соавт. (2003), сравнивших кли-

Глава 2. Этиология и патогенез хронического панкреатита • 51

нические особенности в группах больных ХП с мутациями PRSS1 и SPINK1, частота диабета, дилатация ГПП и кальцификация была значи­тельно выше в группе с наличием мутации N34S [291]. Это удивительно, поскольку N34S расценивался, по крайней мере некоторыми авторами, как слабый генетический фактор риска. Его причинная роль недавно была подвергнута сомнению, и было предположено, что мутация N34S может действовать только как модификатор болезни [393]. Кроме того, приблизи­тельно 1 % всей популяции являются гетерозиготными носителями N34S [111]. Эти результаты даже более озадачивающие, поскольку сравнение ге-теро- и гомозиготных носителей N34S не выявило никакого фенотипиче-ского различия [291] (табл. 2.4). Результаты исследований V. Keim и соавт. (2003) показывают, что мутация N34S прогностически более неблагоприят­на, чем мутации N291 или R122H. Этим данным соответствуют результаты исследований, в которых мутация N34S была найдена у 50 % пациентов с тропическим кальцифицирующим ХП, являющимся достаточно тяжелой формой ХП и характеризующимся высокой степенью кальцификации и тяжестью диабета [141, 416]. В то же время, по данным J. Drenth и соавт. (2002), у лиц с гомозиготными мутациями N34S заболевание проявляется позднее, чем у больных с PRSS1 мутациями [189].

Повреждения ПЖ при муковисцидозе развиваются внутриутробно и на­поминают таковые при ХП. Поэтому было предположено, что мутации ге­на трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR) могут часто встречаться среди пациентов с ХП и быть связаны с развитием ХП. Дейст­вительно, высокая частота мутаций в CFTR-гене у больных ХП была выяв­лена двумя независимыми группами [157, 441] и подтверждена в дальней­ших исследованиях [95, 368, 481]. Кроме того, в последнее время все чаще признается, что высокая частота мутаций в CFTR-гене может быть ответ­ственна за развитие, помимо ХП, других заболеваний, включая бронхоэк-татическую болезнь, полипоз, мужское бесплодие [187, 273, 394].

Муковисцидоз (кистозный фиброз, синдром Ландштейна—Фанкони— Андерсена) — наиболее распространенное врожденное заболевание ПЖ, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR). Ген CFTR изолирован в 1989 г. и включает 230 кбаз, со­держит 27 экзонов и охватывает около 250 000 пар нуклеотидов, располо­женных в середине длинного плеча 7-й хромосомы (7q35). В настоящее время идентифицировано более 1000 мутаций данного гена, ответственных за развитие симптомов муковисцидоза [30, 44, 487].

Частота бессимптомного носительства аномального гена CFTR в попу­ляции составляет около 3 %. Все мутации определяют аутосомно-рецес-