IV. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.

1. Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента: каптоприл, эналаприл (энап).

2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: лозартан (козаар).

V. Средства, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики): гидрохлоротиазид (дихлотиазид), клопамид (бринальдикс), фуросемид (лазикс), индапамид(арифон), спиронолактон (верошпирон).

Антагонисты имидазолиновых I₁-рецепторов Сосудодвигательный центр продолговатого мозга регулирует АД при участии пресинаптических рецепторов — имидазолиновых I₁-рецепторов и α₂-АР. Эти рецепторы, стабилизируя пресинаптическую мембрану, препятствуют выделению норадреналина к прессорным нейронам, что сопровождается снижением центрального симпатического тонуса и ростом тонуса блуждающего нерва. Основное значение в поддержании нормального АД имеют I₁-рецепторы, локализованные в вентролатеральных ядрах продолговатого мозга, меньшую роль играют α₂-АР ядра солитарного тракта. Избирательными агонистами I₁-рецепторов являются МОКСОНИДИН (ФИЗИОТЕНЗ, ЦИНТ) и РИЛМЕНИДИН (АЛЬБАРЕЛ). Они активируют I₁-рецепторы в 40 — 70 раз больше, чем α₂-АР. Агонисты I₁-рецепторов препятствуют активации сосудодвигательного центра, усиливают барорефлекс, а также снижают в крови активность ренина, содержание норадреналина, адреналина и в меньшей степени — ангиотензина II, альдостерона, натрийуретического пептида. Как блокаторы антипорта Na⁺/H⁺ в апикальной мембране проксимальных канальцев почек тормозят реабсорбцию ионов натрия и воды. Уменьшают систолическое и диастолическое АД без ортостатических явлений, предотвращают утренний подъем АД, снижают давление в легочной артерии, частоту сердечных сокращений, увеличивают ударный объем крови и эластичность крупных артерий. При курсовом назначении они вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, уменьшают жажду, аппетит, уровень холестерина в липопротеинах низкой плотности. У больных сахарным диабетом моксонидин снижает количество инсулинорезистентных волокон в скелетных мышцах и микроальбуминурию, улучшает толерантность к глюкозе. Применение. Агонисты I₁-рецепторов применяют при артериальной гипертензии, в том числе у людей старше 65 лет и пациентов с метаболическим синдромом (сахарный диабет типа 2, абдоминальное ожирение и атерогенная дислипидемия). Лечение больных артериальной гипертензией в течение двух лет не сопровождается привыканием. Побочные эффекты. Агонисты I₁-рецепторов лучше переносятся, чем агонист ₂-адренорецепторов клофелин. Они вызывают побочные эффекты у 2 — 5 % больных, лишь изредка на фоне терапии появляются симптомы активации ₂-адренорецепторов — астения, сонливость, сухость во рту и уменьшение потенции, а также диспепсические нарушения и аллергические реакции.

Противопоказания. при слабости синусного узла, брадикардии (частота сердечных сокращений меньше 50 в мин), атриовентрикулярной блокаде II — III степени, тяжелой аритмии, выраженной сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, печеночной и почечной недостаточности, указании в анамнезе на ангионевротический отек. Их не назначают амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности.

Центральные α2 – АМиметики. Снижают возбудимость сосудодвигательного центра и центральный симпатический тонус, повышают тонус блуждающего нерва. Не исключено, что в механизме гипотензивного действия центральных ₂-адреномиметиков участвует неспецифическая активация имидазолиновых I₁-рецепторов. Лекарственные средства этой группы следующие: КЛОФЕЛИН (КЛОНИДИН, ГЕМИТОН, КАТАПРЕСАН) ГУАНФАЦИН (ЭСТУЛИК) МЕТИЛДОПА (АЛЬДОМЕТ, ДОПЕГИТ) КЛОФЕЛИН — как агонист постсинаптических α-АР оказывает сосудосуживающее д-е. Клофелин оказывает седативный, обезболивающий, гипотермический и гипотензивный эффекты. В периферических адренергических окончаниях он активирует пресинаптические α₂-АР, что тормозит освобождение норадреналина. Однако синтез норадреналина в нервных окончаниях продолжается. Это отличает клофелин от пресинаптических симпатолитиков, к-ые истощают ресурсы медиатора. При артериальной гипертензии: расширяет артерии и снижает периферическое сосудистое сопротивление (в большей степени при вертикальном положении); ЧСС и МОК (преимущественно в горизонтальном положении); тормозит секрецию ренина и функции ренин-ангиотензиновой системы (корреляция с гипотензивным влиянием отсутствует); расширяет сосуды почек, головного мозга и коронарные сосуды; предотвращает гипертрофию левого желудочка и сердечную недостаточность; нормализует сон, оказывает ноотропное действие. Клофелин вызывает тяжелое отравление (токсические дозы — 4 — 5 мг для взрослых и 0,025 — 0,07 мг/кг для детей). Отравления у взрослых носят в большинстве случаев криминальный характер, у детей чаще являются случайными. Они составляют 4 — 6% от общего числа госпитализаций в токсикологический стационар.

Симптомы интоксикации клофелином — заторможенность, гипотермия, головная боль, резкая слабость, гипотония скелетных мышц, гипорефлексия, сужение зрачков, сухость слизистых оболочек, угнетение дыхания, кратковременная артериальная гипертензия, сменяемая ортостатической гипотензией, брадикардия, атриовентрикулярная блокада. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние. Принципы неотложной терапии отравления клофелином следующие: стабилизация состояния больного (интубация трахеи, ингаляция кислорода, преднизолон); удаление невсосавшегося яда (в первые 4 ч промывают желудок с углем активированным); назначение антагонистов (налоксон, атропин, блокатор D₂-рецепторов дофамина метоклопрамид, блокатор рецепторов серотонина 5-HT₁ ондансетрон); инфузионная терапия (реополиглюкин, растворы кристаллоидов, 10 % раствор глюкозы); ускорение элиминации (гемосорбция). МЕТИЛДОПА. У молодых людей с неосложненной АГ метилдопа снижает периферическое сосудистое сопротивление без значительного влияния на сердечный выброс и ЧСС; у пожилых пациентов уменьшает сердечный выброс в результате брадикардии и ослабления сокращений сердца. Препарат, расширяя артерии, снижает АД без выраженных ортостатических явлений. Вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, улучшает мозговой и почечный кровоток, обладает седативным влиянием. Метилдопа уменьшает в крови содержание норадреналина и активность ренина (влияние на секрецию ренина не коррелирует с гипотензивным эффектом). При длительной терапии вызывает псевдотолерантность, нарушая почечную экскрецию ионов натрия и воды (рационально комбинированное применение с мочегонными средствами). Пик концентрации в крови наступает через 2 — 3 ч. Метилдопа проникает через гематоэнцефалический барьер активным транспортом. В печени образует конъюгаты с серной кислотой (50 — 70% дозы). Неизмененный препарат и сульфаты выводятся почками. Период полуэлиминации - 2 ч, при заболеваниях почек он удлиняется до 4 — 6 ч. Гипотензивное действие метилдопы возникает не ранее, чем через 6 — 8 ч после приема, стабилизируется на 2 — 5 дней и сохраняется 24 — 48 ч после отмены. Длительный латентный период обусловлен медленным проникновением препарата в головной мозг и образованием активного метаболита — метилнорадреналина. Метилдопа медленно покидает ЦНС. Метилдопу назначают внутрь при артериальной гипертензии как средство второго ряда. Чувствительность к гипотензивному влиянию проявляют 60 — 70% пациентов. Часто метилдопу назначают для снижения АД на фоне беременности. При гипертоническом кризе и расслаивающей аневризме аорты в вену вводят этиловый эфир метилдопы (метилдопат гидрохлорид). Побочные эф-ты депрессии, сильного седативного влияния (в первые 7 — 10 дней лечения), паркинсонизма, брадикардии, ортостатической гипотензии, аутоиммунной гемолитической анемии, гепатотоксических нарушений с холестазом и желтухой, вызывает также половую дисфункцию, повышает секрецию пролактина, что проявляется гинекомастией и галактореей. Реже— лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром типа системной красной волчанки, миокардит, ретроперитонеальный фиброз и панкреатит.