1.2 Токсикокинетика ядов

Поступление чужеродных веществ в организм, их распределение между орга­нами и тканями, биотрансформация (метаболизм) и выделение предполагают их проникновение через ряд биологических мембран.

Вопрос о прохождении веществ через мембраны достаточно сложный, т.к. при этом следует учитывать не только функциональные особенности самих мембран, но и определённую роль протоплазмы и клеточных белков. В целях упрощения этой проблемы выделяют 4 основных типа транспортировки различных веществ;

Первый тип характерен для нейтральных молекул. При этом быстрее всего диффундируют молекулы веществ, обладающие липофильными свойствами (высо­кий коэффициент распределения масло/вода). Растворимые в липидах вещества мо­гут свободно проходить через клеточные мембраны по законам диффузии.

Второй тип связан с определёнными структурами, которые обеспечивают ве­ществам более интенсивную диффузию. Этими свойствами обладают некоторые участки мембраны. Транспортируемая молекула обратимо связывается с носителем в мембране, который свободно движется между внутренней и наружной её поверхностью, например, транспорт глюкозы в эритроцитах).

Третий тип связан с потреблением энергии, которая образуется в результате метаболизма аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в самой мембране. Предпола­гают, что при этом так называемом активном транспорте молекула вещества соеди­няется с носителем, который претерпевает определённые химические превращения (примером служит процесс транспорта ионов калия в клетках млекопитающих, вса­сывание и выведение вещества в ионизированной форме почечными канальцами).

Транспорт четвёртого типа осуществляется по принципу фильтрации.

Интенсивное изучение клеточных и внутриклеточных мембран позволило вы­делить специальную группу веществ, оказывающих специфическое мембрано-токсическое действие (так называемые мембранотоксины). Повреждение мембран­ных структур клеток является одной из причин нарушения их жизнедеятельности.

Существует несколько механизмов повреждения мембран:

а) разрушение собственной фосфолипазой, активируемой Са²":

б) перекисное окисление, активируемое Fe², ультрафиолетовым облучением и кислородом.

в) механическое разрушение (при изменении осмотического давления в клет­ке).

При острых отравлениях наиболее распространенной причиной повреждения является перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий, липосом и пр., в результате чего происходит увеличение проницаемости мембран для ионов. След­ствием этого - осмотические эффекты и разрывы мембран.

Большинство органических и неорганических соединений являются электро­литами. Поэтому скорость транспорта электролитов через мембраны будет опреде­ляться степенью ионизации молекулы в данных условиях. Процессы диссоциации электролитов и законы « неионной диффузии» весьма важны для практической ток­сикологии, т.к. биологическое действие ионизированной и неионизированной форм часто бывает несравнимо. Так действие барбитуратов на миокард прямопропорционально концентрации в нём неионизированной формы, а ионизированные молекулы барбитурата вообще не вызывают токсического эффекта.

Наиболее распространенным способом поступления токсических веществ в организм является пероральный. Ряд ядовитых жирорастворимых соединений - фе­нолы, некоторые соли, цианиды, всасываются и поступают в кровь уже в полости рта.

На протяжении желудочно-кишечного тракта существуют значительные гра­диенты рН, определяющие различную скорость всасывания токсических веществ.

Кислотность желудочного сока близка к 1, поэтому все слабые кислоты в желудке находятся в недиссоциированном состоянии и легко всасываются. Ионизиро­ванные основания (алкалоиды и другие органические основания) попадают в кишеч­ник и в виде недиссоциированных соединений всасываются из кишечника. Токсиче­ские вещества в желудке могут сорбироваться пищевыми массами, при этом умень­шается их контакт со слизистой и уменьшается всасываемость.

В основном всасывание ядовитых веществ происходит в тонком кишечнике (рН=7.5 - 8.0).

Ингаляционные отравления характеризуются наиболее быстрым поступлени­ем яда в кровь. Это объясняется большой поверхностью всасывания лёгочных аль­веол (100-150 м), малой толщиной альвеолярных мембран, интенсивным током крови по лёгочным капиллярам и отсутствием условий депонирования ядов. Всасы­вание летучих соединений начинается уже в верхних дыхательных путях, но наибо­лее полно осуществляется в лёгких. Некоторые пары и газы (HCI, S0₂ и др.) под­вергаются химическим превращениям непосредственно в дыхательных путях. При многих производственных операциях образуется аэрозоль, пыль, которые легко проникают в дыхательные пути.

Проникновение токсических веществ через кожу также имеет большое значе­ние, особенно в производственных условиях.

Существует 3 пути такого поступления:

1. Через эпидермис:

2.Волосяные фолликулы:

3.Выводные протоки сальных желёз.

Следует учитывать, что соли многих металлов, соединяясь с жирными кисло­тами и кожным салом, могут превращаться в жирорастворимые соединения и про­никать через барьерный слой эпидермиса.

Механические повреждения кожи способствуют проникновению токсического вещества в организм.

Следующим этапом всасывания токсического вещества в кровь является его распределение в организме. Судьбу каждого вещества в организме можно предста­вить суммой констант, значения которых определяются способностями химической структуры соединения. Различные токсические вещества и их метаболиты транс­портируются кровью в разных формах. Для многих чужеродных соединений харак­терна связь с белками плазмы, которые способны образовывать с металлами ком­плексы. Любые поступившие в организм металлы образуют соединения с белками (альбуминами).

Токсические вещества неэлектролиты частично растворяются в жидкой части крови, а частично проникают в эритроциты, где сорбируются на молекуле гемогло­бина.

Белки крови выполняют не только транспортную функцию, но и играют роль своеобразного защитного барьера, препятствующего до определённой степени кон­такту токсического вещества с рецептором токсичности.

Основным токсикологическим показателем является поле распределения (про­странство, в котором распределяется токсическое вещество). Токсическое вещество распределяется в трёх секторах: внеклеточная жидкость (около 14л для человека массой тела 70 кг), внутриклеточная жидкость (28л) и жировая ткань: водораство­римые соединения способны распространяться во всём водном секторе (около 42л), а жирорастворимые вещества в основном накапливаются в липидах.

Очищение организма от токсических веществ в результате метаболического превращения (биотрансформация), почечной экскреции и внепочечного очищения. Различают два этапа биотрансформации (реакции гидроксилирования и конъюга­ции). В результате этих реакций образуются нетоксичные, хорошо растворимые в воде соединения.

В ряде случаев малотоксичное вещество в результате биотрансформации пре­вращается в более токсичное соединение. Это явление - летальный синтез. В качест­ве примеров можно привести метаболизм метанола до метаналя и муравьиной ки­слоты: этанола - до ацетальдегида, этиленгликоль окисляется до щавелевой кисло­ты.

При метаболизме токсических веществ могут образовываться свободные ра­дикалы. Например, распад тетрахлорметана идёт с образованием свободного ради­кала СС1.Г, который вызывает некроз и жировую дистрофию гепатоцитов.

1.3 Выделение токсических веществ из организма.

Пути естественного выделения токсических веществ по практическому значению располагаются так: почки - кишечник - легкие - кожа и т.д.

1. Почки: с мочой выделяются сильные (мочевая кислота) и слабые органические кислоты, основания, металлы в виде органических комплексов.

2. Через ЖКТ выделяются:

а) вещества, не всосавшиеся в кровь при их пероральном введении.

б) выделенные из печени с желчью.

в) поступившие в кишечник через мембраны его стенки.

3. Через верхние дыхательные пути (летучие неэлектролиты: СНСl и другие).

Многие неэлектролиты подвергаются биотрансформации, выделяются в виде основных продуктов распада: вода и углекислота, которая выходит с выдыхаемым воздухом. СО: образуется при метаболизме бензола, стирола, метанола, ацетона, этиленгликоля.

4. Через кожу (с потом) выделяются этиловый спирт, ацетон, фенолы, хлорированные углеводороды.

2. ОБЩИН ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ ОТРАВЛЕНИЙ.

Диагностика отравлений направлена на установление химической этиологии заболеваний, развивающихся в результате воздействия токсических веществ. Она складывается из трёх основных видов диагностических мероприятий.

1. Клиническая диагностика, основанная на данных анамнеза, результатах осмотра места происшествия и изучения клинической картины заболевания для выделения специфических симптомов отравления. Она проводится врачом, оказывающим больному помощь на догоспитальном этапе или в стационаре.

2. Лабораторная токсикологическая диагностика - качественное (идентификация) и количественное определение токсических веществ в биологических средах организма (кровь, моча, спинномозговая жидкость и др.), которая проводится химикам и экспертами:

3. Патоморфологическая диагностика, направленная на обнаружение специфических посмертных признаков отравления какими - либо токсическими веществами, которая проводится судебно - медицинскими экспертами.

Клиническая диагностика острых отравлений направлена на выявление определенных симптомов, характерных для воздействия на организм данного вещества. Например, при выраженных нарушениях психической активности, скорее всего, можно заподозрить отравление медикаментами психотропного действия (наркотики, барбитураты и т. д.).

Диагноз «отравления неизвестным ядом» не имеет большой практической ценности, так как не позволяет проводить целенаправленную терапию. Для постановки первичного клинического диагноза имеют значение данные анамнеза, сведения с места происшествия. Следует учитывать, что патология острых отравлений относится к категории несчастных случаев, имеющих определенное время и место действия. Например, если с момента принятия внутрь снотворных средств (барбитураты) прошло более 3 часов, а пострадавший находится в полном сознании, то, учитывая токсико-кинетические особенности этих препаратов, можно гарантировать отсутствие симптомов отравления в ближайшем будущем и не проводить никаких лечебных мероприятий.

На месте происшествия необходимо установить причину отравления, выяснить, по возможности, вид токсического вещества в растворе или дозировку лекарственных препаратов.

Большую помощь в установлении клинического диагноза отравления оказывает инструментальная (функциональная) диагностика.

Метод элекгроэнцефалографии (ЭЭГ) - позволяет установить характер изменений биоэлектрической активности мозга, что даёт возможность провести дифференцированную диагностику отравлений психо - и нейротропными токсическими веществами.

Метод электрокардиографии используется для оценки характера и степени токсического поражения сердца.

Измерение основных параметров системной гемодинамики - ударного и минутного объёма крови, общего и удельного сопротивления сосудов - обязательное условие успешной реанимации при наличии серьёзных нарушений функции сердечно - сосудистой системы токсической этиологии.

Инструментальная диагностика нарушений дыхания при острых отравлениях призвана дать объективную оценку степени и виду гипоксии, являющейся постоянным осложнением тяжёлых отравлений.

Инструментальная диагностика токсического поражения органов брюшной полости проводится для оценки степени и вида химического ожога пищевода и желудка. Наиболее информативными сроками этих исследований являются первые 2-3 дня с момента отравления.

Большое значение в последнее время приобретает экстренная диагностика токсического поражения печени и почек с помощью радиоизотопных методов. Сущность этих методов заключается во внутривенном введении радиоиндикаторов с последующим определением их в печени и почках с помощью гамма-камеры.

Лабораторная токсикологическая диагностика имеет три основных направления:

1. Специфические токсикологические исследования для экстренного обнаружения токсических веществ в биологических средах организма в качественном и количественном отношении:

2. Специфические биохимические исследования с целью определения характерных для данной патологии изменений биохимического состава крови.

3. Неспецифические биохимические исследования для диагностики степени тяжести токсического поражения функции печени, почек и других систем.

В химико-токсикологическом анализе используются инструментальные экспресс - методы определения токсических веществ в биологических средах организма (кровь, моча, спинномозговая жидкость) в максимально короткие сроки (1-2 час), обладающие достаточной точностью (±10%) и специфичностью.

Таким требованиям отвечают физико-химические методы инструментального экспресс - анализа: тонкослойная хроматография (ТСХ), газо-жидкостная хроматография (ГЖХ), спектрофотометрия и др.

Выбор метода диктуется в основном физико-химическими свойствами токсических веществ, вызывающих отравление, а также способами их извлечения из биологической среды, представленной на исследование.

Применение современных методов химико-токсикологического анализа в клинике, кроме обоснования клинического диагноза, позволяет осуществлять систематический контроль за динамикой выведения токсических веществ из организма при использовании различных способов искусственной детоксикации. Однако для достаточно быстрого выполнения лабораторного анализа необходимо знать первичный клинический диагноз отравления, обусловливающий заказ (направление) на обнаружение определенного вида токсического вещества (барбитураты, фенотиазины, хлорированные углеводороды).

Учитывая большое количество наименований токсических веществ, которые могут служить причиной отравления, их ненаправленный лабораторный поиск в биологическом материале рискует занять слишком много времени и вследствие этого потерять своё клиническое значение.

3. СХЕМА ХИМИКО - ТОКСИКОЛОГИЧСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ.

Общая схема химико-токсикологического исследования может быть представлена в следующей последовательности.

1. На догоспитальном этапе для химико-токсикологического исследования с места происшествия бригада скорой помощи собирает вещественные доказательства отравления: медикаменты (порошки, таблетки, ампулы), подозрительные жидкости в содержащей их посуде и пр. Посуда с жидкостью транспортируется только в хорошо закупоренном виде, применение марлевых и ватных тампонов в качестве пробки недопустимо. При промывании желудка у больных с нераспознанным видом отравлений необходимо собрать во флакон с пробкой первую порцию промывных вод (100-150мл) и доставить вместе с больным в стационар.

2. В стационаре сразу после поступления больного до начала проведения ин фузионной терапии отбирают пробы крови и мочи. Для взятия крови удобно использовать чистые флаконы из-под антибиотиков с резиновыми пробками, куда заранее добавляют гепарин в качестве антикоагулянта (I капля на 5мл крови).

3. Направленность в поиске какого-либо токсического вещества определяется врачом-токсикологом на основании указанного выше изучения клинической симптоматики, инструментальных и анамнестических данных, выявления вещественных доказательств. Это необходимо для сужения круга подозреваемых веществ с целью ускорения производства лабораторного исследования.

1 Общие принципы диагностики

Первым этапом клинико-токсикологического исследования является изолирование токсических веществ из биоматериала. Основными методами изолирования являются; экстракция органическими растворителями (лекарственные и наркотические вещества), дистилляция (летучие ялы), минерализация (металлические ялы).

Второй этап химико-токсикологического анализа - качественное доказательство наличия этого или иного вещества с помощью проведения известных реакций или инструментальными методами (ТСХ, ГЖХ, ВЭЖХ, СФ).

Третий этап - количественное определение токсических веществ в биосредах с помощью соответствующих методик. При анализе методом ГЖХ в один приём проводится как качественная, так и количественная идентификация ядов.

При химико-токсикологическом анализе неизвестного яда исследованию вначале подвергают пробы мочи для хроматографического скрининга щелочных, нейтральных и кислых извлечений (при определении медикаментозных препаратов), летучих веществ (при определении алкоголя и его суррогатов), для проведения некоторых частных капельных химических реакции. При качественном обнаружении какой-либо группы веществ проводится его количественное определение. Такой путь химико-токсикологического анализа наиболее часто применяется при лабораторной диагностике отравлений у детей, где процент клинически нераспознанных токсических веществ наиболее высокий.

Окончательный диагноз отравления врач-токсиколог ставит на основании результатов химико-токсикологического анализа в комплексе с данными клинического обследования больных.

В этот комплекс обязательно входят ещё два направления лабораторной диагностики - специфические и неспецифические биохимические исследования.

Специфические - имеют отношение к обоснованию диагностики отравления, так как по обнаруженным изменениям биохимического состава крови в ряде случаев можно определить вид токсического вещества, вызвавшего эти изменения. Например, появление характерной шоколадной окраски крови, свидетельствует об отравлении метгемоглобинобразующими "кровяными ядами" - анилином, нитритами и др.

Неспецифическая биохимическая диагностика имеет вспомогательное значение, т.к. помогает установить степень поражения функций паренхиматозных органов, но не вид вызвавшего его токсического вещества. Например, определение в крови креатинина, мочевины, остаточного азота, основных электролитов позволяет установить тяжесть токсическою поражения почек, которое может быть связано с влиянием многих веществ экзогенного и эндогенного происхождения.

Патоморфологическая диагностика отравлений имеет определенную особенность - помимо судебно-медицинского вскрытия трупов обязателен судебно - химический анализ трупного материала для посмертной идентификации химического вещества, вызвавшего отравление.

В настоящее время судебно-медицинские эксперты часто пользуются данными прижизненной лабораторной химико-токсикологической диагностики, т.к. широкое применение новых методов искусственной детоксикации (гемодиализ, гемосорбция) и реанимации приводят к тому, что непосредственной причиной смерти становятся не острые проявления интоксикации, а различные проявления в более позднем периоде заболевания (иногда через 1-2 недели после отравления), когда самого токсического вещества в организме уже нет. Соответственно поэтому под влиянием новых методов интенсивного лечения изменилась патоморфологическая картина острых отравлений.

4. ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ДЕТОКСИКАЦИИ

4.1 Классификация методов детоксикации

Лечебные мероприятия, направленные на прекращение воздействия токсических веществ и их удаление из организма относятся к методам активной детоксикации. Они подразделяются на следующие группы: методы усиления естественных процессов детоксикации организма, методы искусственной детоксикации, методы антидотной детоксикации, антитоксическая иммунотерапия.

Методы усиления естественных процессов детоксикации организма:

а) Промывание желудка:

б) Очищение кишечника:

в) Форсированный диурез:

г) Лечебная гипервентиляция;

д) Лечебная гипо- и гипертермия;

е) Гипербарическая оксигенация.

Методы искусственной детоксикации организма:

а) Интракорпоральные:

-перитонеальный диализ:

-кишечный диализ и другие.

б) Экстракорпоральные:

- гемодиализ;

- гемосорбция:

- замещение крови и другие.

Методы антидотной детоксикации:

а) Химические противоядия (токсикотропные):

- контактного действия:

- парентерального действия.

б) Биохимические (токсикокинетические);

в) Фармакологические антагонисты (симптоматические);

г) Антитоксическая иммунотерапия.