3. Нарушения коагуляционного гемостаза: виды, причины,

механизмы, принципы диагностики и патогенетической терапии.

Наследственные нарушения свертывания крови

Наиболее характерны 3 наследственных нарушения свертывания крови: дефицит фактора VIII (гемофилия А), дефицит фактора IX (гемофилия В) и патология, связанная с фактором Виллебранда (болезнь Виллебранда, БВ).

Гемофилия А (ГА) — наиболее характерный тип гемофилии (составляет 80-85 % всех случаев гемофилии). Полагают, что в мире ГА в среднем страдают 30-100 из 1 млн человек. Основное нарушение при ГА — отсутствие или снижение коагулянтной активности фактора VIII в плазме (VIII:C), хотя молекула этого фактора, как правило, присутствует.

Гемофилия наследуется сцеплено с Х-хромосомой. Сыновья женщин-носителей гена гемофилии имеют шанс его унаследовать в 50 % случаев (рис. 6-22). У мужчин заболевание проявляется кро­воточивостью. Все сыновья гемофиликов здоровы, в то время как дочери обяза­тельно являются носителями дефектной хромосомы. Наоборот, у женщин-носителей (Х^H), которые наследуют нормальный аллельный ген от матери, обычно нет тенденции к кровоточивости.

Клиническая тяжесть и проявление кровоточивости. Тяжесть кровоточивости при гемофилии (А или В) можно предсказать на основании уровня прокоагулянтной активности фактора VI11 или IX. Обычно наблюдаются кровоизлияния в суставы (гемартроз) и мышцы (гематомы). Для всех гемофиликов характерно чрезмерное кровотечение после экстракции зуба. Также часто наблюдаются гематурия и желудочно-кишечное кровотечение, особенно если есть местное поражение (язва, полип или воспалительный процесс). Любая травма головы при слабом виде гемофилии считается опасной для жизни и требует незамедлительного лечения.

Лабораторная диагностика. Для гемофилии характерны следующие результаты лабораторных тестов.

1. Пролонгированное АЧТВ, нормальное ПВ и нормальное ВК, норма фибриногена.

3. Активность ФVII1:C — понижена или отсутствует.

Лечение. Общие принципы лечения сводятся к возмещению недостатка фактора концентратами OVIII. Родителям советуют воспитывать детей-гемофиликов в обычном режиме. Однако избегать травм надо с раннего детства (обкладывать кроватку подушками, не давать игрушки с острыми углами).

Гемофилия В (болезнь Кристмаса) вызвана дефицитом фактора IX, возникаю­щим в результате Х-сцепленной мутации/делеции в гене Ф1Х. Гемофилия В, по­добно гемофилии А, "вызывает кровотечения (гемартроз и гематомы), но частота их в 5 раз ниже, чем при дефиците ФVIII.

Болезнь Виллебранда (БВ) относится к гетерогенной группе наследственных и приобретенных нарушений фактора Виллебранда (ФВ). Оба типа БВ клинически проявляются кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки. БВ обусловлена количественной и качественной патологией ФВ.

Структура и функция нормального ФВ. Зрелая форма ФВ выполняет две ос­новные функции в плазме: 1) обеспечивает адгезию тромбоцитов к коллагену сосудистой стенки; 2) ФВ стабилизирует молекулу ФУШ, увеличивая период ее полусуще­ствования и транспортируя в места активного образования гемостатической пробки (рис. 6-21).

Способ наследования. БВ — наследственное заболевание, передаваемое аутосомно-доминантным путем. Мужчины и женщины поражаются в равной степени (рис. 6-24).

Клинические проявления. У больных с БВ проявляются симптомы геморрагии кожи и слизистых оболочек. Для них характерны носовые кровотечения, экхимоз, меноррагия, послеродовое кровотечение, гематурия, чрезмерные кровотечения (в анамнезе) после незначительной травмы или хирургического вмешательства (тонзиллэктомия, удаление зуба).

Лабораторная диагностика болезни Виллебранда. (Результаты скрининг-тестов):

• пролонгированные ВК и АЧТВ; время свертывания и время рекальцификации

• нормальное количество тромбоцитов и ПВ (рис. 6-19).

• снижена агрегация тромбоцитов

Приобретенная болезнь Виллебранда. Приобретенная БВ - результат пониженного синтеза ФВ, вторичной аномалии ФВ или выработки аутоантител. Последние нарушают функцию ФВ или образуют с ним комплексы, тем самым ускоряя его клиренс. Состояния, связанные с развитием БВ, представлены в табл.. Лечение включает устранение основного заболевания и инфузию концентрата ФВ.

Аномалии фибриногена. Наиболее тяжелой формой аномалии фибриногена, ведущей к кровотечению, является афибриногенемия. Гипофибриногенемии, как правило, бессимптомны. При дисфибриногенемиях увеличиваются АЧТВ и ПВ на фоне нормальной концентрации фибриногена, но сниженной его активности. Некоторые мутации, связанные с дисфибриногенемией, клинически проявляются кровотечением, другие — тромбозом или спонтанными абортами. Большинство дефектов наследуется аутосомно-доминантным путем.

Приобретенные нарушения факторов свертывания крови

Приобретенные нарушения системы свертывания крови наблюдаются чаще, чем наследственные, и, как правило, обусловлены множественным дефицитом факторов свертывания. В основе его возникновения лежат различные механизмы (табл. 6-8):

Дефицит витамина К возникает в результате неадекватного питания, заболеваний поджелудочной железы, нарушения желчеобразования и желчевыведения, закупорки желчных путей, нарушенного всасывания, лечения антибиотиками, а также при лече­нии антикоагулянтами.

Витамин К необходим в заключительных стадиях синтеза факторов X, IX, VII и II, ПС и ПS для проявления их биологической активности). Перорально принимаемые антикоагулянты (кумарины) ингибируют восстановление эпоксида витамина К, мешая эффективному превращению витамина К в его активную ферментную форму, и ограничивают действие карбоксилазы. У больных, получающих кумарины, образуются неактивные витамин К-зависимые факторы, а кровь имеет пониженную свертываемость.

У детей и взрослых с недостатком витамина К возникают кровотечения, которые могут быть сильными и обычно проявляются в виде экхимоза, гематом, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии.

Лабораторная диагностика недостатка витамина К (Результаты скрининг-тестов:

1. Пролонгированные АЧТВ и ПВ.

2. Нормальное количество тромбоцитов.

3. Пониженная активность факторов VII, IX, X, П.

4. Нормальная концентрация фибриногена.

Лечение включает коррекцию основного нарушения, введение витамина К, переливание свежезамороженной плазмы при сильном кровотечении. С целью профилактики витамин К принимают перорально.

Приобретенный дефицит фактора Х. Дефицит фактора Х наблюдается при амилоидозе вследствие избирательной адсорбции ФХ амилоидным белком. Геморрагический синдром у таких пациентов проявляется экхимозами, гематомами, желудочно-кишечными и мочеполовыми кровотечениями.

Результаты скрининг-тестов:

1 Пролонгированные АЧТВ и ПВ.

2 Нормальное количество тромбоцитов.

Болезни печени. Коагулопатия при болезнях печени возникает в результате множественных нарушений гемостаза (табл. 6-9). Нарушенный синтез витамин К-зависимых факторов в данном случае опосредован внутрипеченочным холестазом, ухудшением утилизации витамина К, снижением его всасывания, нарушениями диеты. Снижение синтеза других факторов, не зависящих от витамина К (факторы V, XI, XII и XIII, фибриноген), также способствует возникновению кровоточивости. Кроме того, у пациентов с болезнями печени наблюдается хроническая активация свертывания крови и фибринолитической системы; регуляторные механизмы (естественные ингибиторы) последней также нарушены.

Ускоренный фибринолиз — результат отсутствия соответствующего прироста содержания ингибиторов активатора плазминогена (ИАП) и снижения синтеза α2-антиплазмина. В ответ на активацию системы свертывания крови возникает гиперфибринолиз.

При хронических заболеваниях печени активация свертывания крови, вероятно, является результатом выделения тканевого фактора некротизированными клетками. Все это приводит к тяжелому нарушению гемостаза, так называемому синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).

Характерные показатели лабораторных исследований: снижена активность коагулянтов I, II, III фаз гемостаза и повышена активность сестемы фибринолиза.

Лечение заключается в заместительной терапии.

Синдром массивных трансфузий, являющийся приобретенным нарушением кровоточивости, развивается после переливания больших объемов консервированной крови. Возникновению геморрагического диатеза способствуют многие факторы.

1. Количество перелитой крови и скорость переливания. Если больные получают более 10 доз консервированной крови за период менее 24 ч, у них может возникнуть кровотечение. После переливания 10 доз крови количество тромбоцитов иногда снижается на 50 %. В консервированной крови количе­ство тромбоцитов снижается и происходят качественные изменения этих клеток, поэтому чем больше скорость переливания, тем тяжелее тромбоцитопения и сильнее кровотечение. Переливание эритоцитарной массы и плазмозаменяющих растворов (декстранов) сопровождается разведением тромбоцитов и факторов свертывания крови. Кроме того, декстраны, покрывая мембраны тромбоцитов, ухудшают функцию этих клеток, что усугубляет тяжесть кровотечения.

2. Время хранения продуктов крови. После 24-часового хранения при температуре 4⁰С происходит агрегация тромбоцитов и утрата ими своих функций. Некоторые факторы свертывания крови теряют активность медленно. Содержание 2-х лабильных факторов, VIII и V, снижается до 80 % первоначальной величины. Активация факторов свертывания крови, микроагрегаты тромбоцитов, пораженные или активированные лейкоциты, бактерии, вирусы, попадая в кровь больного, могут инициировать или усиливать ДВС.

3. Предшествующие или сопутствующие клинические нарушения. Чрезмерная потеря крови приводит к снижению числа тромбоцитов, содержания факторов свертывания и естественных ингибиторов. Гемостатический дефект в результате массивных трансфузий усиливается, когда нарушается образование тромбоцитов или факторов свертывания. Это происходит у пациентов с заболеваниями печени, идиопатической тромбоцитопенией и ДВС в анамнезе

Приобретенные ингибиторы свертывания крови, известные также как циркулирующие антикоагулянты, представляют собой антитела, непосредственно ингибирующие факторы свертывания крови или их реакции. Ингибиторы могут появляться в результате трансфузии белков плазмы, например у больных гемофилией, или возникать спонтанно у пациентов без исходного нарушения гемостатических механизмов. Большинство приобретенных ингибиторов свертывания крови вызывает кровотечение, а некоторые — тромбоз (волчаночный антикоагулянт/антифосфолипидные антитела).

Приобретенные ингибиторы ФVIII. Спонтанно возникающие ингибиторы ФVIII обнаруживаются с равной частотой у мужчин и женщин, преимущественно в возрасте после 60 лет. У остальных выявляются иммунологические нарушения, коллагенозы, злокачественные новообразования или лекарственная аллергия. Ингибиторы ФVIII могут возникать у молодых женщин после родов (примерно в 7% случаев) без каких-либо основных заболеваний. Общее спонтанное исчезновение ингибиторов OVIII наблюдается у 38 % больных, а летальность в связи с кровотечением достигает 22 %. Нарушения, вызванные ингибиторами ФVIII, представлены в табл. 6-10.

Приобретенные ингибиторы ФV. В большинстве случаев ингибиторы ФV появляются у пожилых пациентов, недавно перенесших хирургическое вмешательство, лечение антибиотиками или инфекции (туберкулез), а также не имеющих явных признаков заболевания.

Приобретенные ингибиторы ФII возникают при циррозе печени и протезировании сердечных клапанов (у больных после опера­ции).

Приобретенные ингибиторы ФУП — это аутоантитела (IgG), становящиеся причиной тяжелых кровотечений у больных с моноклональной гаммапатией, тяжелой апластической анемией либо у пациентов без сопутствующей патологии.

Приобретенные аутоантитела к фибриногену (I), к факторам стабилизации фибрина (ФХП1) и полимеризации фибрина также наблюдаются при системной красной волчанке, моноклональной гаммапатии и после лечения изониазидом..

Приобретенные гепариноподобные антикоагулянты, которые являются спонтанно возникающими ингибиторами этого типа, наблюдаются у больных с плазмоцитарными злокачественными новообразованиями, различными опухолями, а также у пациентов с аденокарциномой или раком предстательной железы, получающих терапию сурамином. У некоторых больных развиваются тяжелые геморрагические осложнения. Все ингибиторы в плазме проявляют свойства глюкозаминогликанов и нейтрализуются протамин сульфатом или гепариназой. При тяжелых кровотече­ниях эффективным лечебным средством считается протамин сульфат.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС)

Острое ДВС — приобретенное тромбогеморрагическое нарушение, возникающее в результате чрезмерного образования тромбина и плазмина в периферической крови. ДВС — всегда явление вторичное, следствие основного патологического процесса, способствующего активации системы свертывания крови и генерации тромбина. Разнообразными способами тромбин вызывает распространенное отложение фибрина в микроциркуляторном русле с потреблением тромбоцитов (агрегация тромбоцитов) и специфических факторов свертывания крови. Плазмин, обеспечивающий протеолиз фибрина и факторов свертывания, еще более влияет на развитие геморрагических осложнений ДВС (рис. 6-26).

ДВС возникает при заболеваниях, способствую­щих выделению в кровообращение прокоагулянтов, которые вызывают распрост­раненное поражение эндотелия или стимулируют тромбоциты/макрофаги. Острое ДВС наблюдается при состояниях, представленных в табл. 6-11. ДВС мо­жет быть хроническим или локальным.

Основные пути патогенеза ДВС (рис.):

1. Повреждение тканей. Поступление прокоагулянтов (например, тканевого фактора) в кровообращение вызывает активацию системы свертывания крови прежде всего за счет активации OVII. Этот вид повреждений наблю­дается при акушерских осложнениях, злокачественных заболеваниях, после травмы, хирургических вмешательств, при некрозе печени, внутрисосудистом гемолизе и ряде инфекций (малярии).

2. Повреждение эндотелия способствует обнажению коллагена в субэндоте-лиальной зоне, что активирует факторы свертывания контактной фазы, а также тромбоциты и приводит к избыточному образованию тромбина. Обширное повреждение эндотелия может быть вызвано бактериями и продуктами их жизнедеятельности (эндотоксином; грамотрицательными бактериями, включая менингококки; грамполо-жительными бактериями), некоторыми вирусными инфекциями (вирусом герпеса, который вызывает фульминантную пурпуру), тяжелыми ожогами, острым поражением легких, нарушениями обмена веществ.

3. Активация тромбоцитов/макрофагов. Непосредственная стимуляция тромбоцитов, приводящая к образованию внутрисосудистых тромбоцитарных микроагрегатов, также способна провоцировать ДВС. Вирусы, некоторые бактерии, эндотоксин, иммунные комплексы могут непосредственно или за счет стимуляции макрофагов (например, фактор активации тромбоцитов — ФАТ) повреждать тромбоциты.

Активация системы свертывания крови любого происхождения приводит к чрезмерному образованию тромбина и плазмина, действие которых обусловливают проявления ДВС, представленные в табл..

Клиническая оценка больных с острым ДВС. У больных с острым ДВС обнаруживаются признаки как микрососудистого тромбоза, так и тяжелого геморрагического диатеза. Лихорадка наблюдается у 58 %, гипотензия — у 50 %, микроангиопатическая гемолитическая анемия — у 15 % больных.

Признаки тромбов в микрососудистом русле.

Кожа: акроцианоз; синие пальцы ног, ишемия, поверхностная гангрена.

Неврологические: многоочаговые признаки, притупление чувствительности, бред или кома.

Легочные: дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром.

Желудочно-кишечные: стрессовые язвы.

Гематологические: внутрисосудистый гемолиз (фрагментированные эритроциты), приводящий к гипербилирубинемии (бледно-желтая кожа и склеры).

Почечные: олигурия, азотемия, кортикальный некроз.

Признаки кровотечения при остром ДВС.

Кожа: петехии, пурпура, экхимоз, гематомы, кровотечение в местах венепункции

Неврологические: внутримозговое кровотечение.

Желудочно-кишечные: массивное кровотечение.

Слизистые оболочки: носовые кровотечения, кровоточивость десен, маточные кровотечения.

Почечные: гематурия.

Лабораторный диагноз острого ДВС ставят по результатам тестов, позволяющих определить истощение тромбоцитов, потребление факторов свертывания крови и вторичный фибринолиз. Повышение активности факторов свертывания крови в фазу гиперкоагуляции и снижение факторов свертывания крови в фазу гипокоагуляции (таблица 6-13). Исследование мазка периферической крови позволяет выявить фрагментированные эритроциты (шистоциты). Их наличие ассоциируется с ДВС, однако их отсутствие не исключает данный синдром.

Принципы лечения острого ДВС

1. Лечение основного заболевания (инфекции или злокачественной опухоли).

2. Поддерживающие мероприятия, например активное устранение гипоксе-мии и гиповолемии.

3. Лечение гепарином для прекращения активации системы свертывания крови в фазу гиперкоагуляции

4. Заместительная терапия концентратами AT III, ПС, свежезамороженной плазмой, криопреципитатом и тромбоцитами в фазу гипокоагуляции.