4. Нарушения фибринолитической системы крови

Приобретенные фибринолитические состояния

Приобретенные нарушения фибринолиза подразделяются на 2 вида: гиперфибринолиз, вызванный избыточной активацией или нарушенным ингибированием. Данные расстройства фибринолиза могут привести к кровотечению или тромбозу.

Гиперфибринолитические состояния, связанные с кровотечением, развиваются в результате или избыточной активации, или нарушенного ингибирования фибринолиза.

Избыточная активация может быть вызвана:

1. Повышенным выделением в кровообращение активаторов плазминогена (ТАП, урокиназы), что происходит у больных с доброкачественными и зло­качественными заболеваниями простаты (первичный фибринолиз).

2. Нарушением клиренса активаторов фибринолиза (при заболевании печени).

3. Избыточным локальным выделением активатора (при меноррагии, простат-эктомии).

4. Ятрогенной вторичной активацией вследствие тромболитической терапии.

Нарушенное ингибирование фибринолиза наблюдается при ДВС и болезнях печени. Может также возникать вторично из-за снижения синтеза плазмина, образо­вания комплексов плазмина с антиплазмином и/или ингибитором активатора плазминогена (ИАП).

Гипофибринолитические состояния, сочетающиеся с тромбозом, обусловлены:

1. нарушенной активацией фибринолиза вследствие неадекватного выделения ТАП (врожденного или приобретенного), как при остром респираторном дистрес-с-синдроме; 2) чрезмерным ингибированием фибринолиза, врожденного (в связи с избыточной продукцией ингибиторов активатора плазминогена) или вторично­го (вследствие терапии антифибринолитическими средствами [ЭАКК]).

Лечение заключается в использовании тромболитических средств или антикоагулянтов (гепарин и варфарин).

5. Этиология и патогенез тромботических состояний (тромбофилии)

Определение понятия и состав тромба. Тромб образуется внутрисосудистой массой фибрина и клеток крови. Относительное соотношение клеток и фибрина зависит от гемодинамических факторов. Артериальные тромбы, формирующиеся при высокой скорости потока, состоят в основном из тромбоцитарных агрегатов, которые удерживаются вместе фибриновыми нитями (белые тромбы). Венозные тромбы, возникающие в зоне стаза, состоят из большого количества эритроцитов, фибрина, но содержат относительно немного тромбоцитов (красные тромбы) Тромбы, образующиеся в зонах медленного и умеренного кровотока, являются смесью эритроцитов, фибрина и тромбоцитов (смешанные тромбоцитарно-фиб-риновые тромбы).

Локализация. Тромбы могут формироваться в венах, артериях, сердце или микрососудах органа.

Клинические последствия тромбообразования. Тромб, образовавшийся в любой части сосудистой системы, приводит к развитию ишемии (отсутствие кровоснабжения) за счет окклюзии сосуда или эмболизации и обструкции дистальной части системы кровообращения.

Патогенез тромбоза. Более чем 150 лет тому назад Рудольф Вирхов высказал предположение, что патофизиология тромбоза включает 3 взаимосвязанных фактора (триада Вирхова): изменения в сосудистой стенке; изменения кровотока; изменения свертываемости крови.

Известны следующие тромбогенные факторы: стимуляция или повреждение сосудистой стенки, активация тромбоцитов, активация факторов свертывания крови, ингибирование фибринолиза, застой крови (стаз). К защитным механиз­мам, препятствующим возникновению тромбоза, относятся: ненарушенная антикоагулянтная активность эндотелия, нормальное количество и функция есте­ственных ингибиторов сериновых протеаз, клиренс активных протеаз гепатоцитами и РЭС, интактная фибринолитическая система.

Развитие тромба проходит те же стадии, за исключением того, что тромб локализован во внутрисосудистом пространстве. Избыточное количество тромбогенных факторов или недостаточность защитных механизмов — вот основные причины образования тромба. Хотя патогенез формирования тромба одинаков в разных участках системы кровообращения, существует значительная разница в механизмах образования артериального и венозного тромбов.

Артериальный тромбогенез

Артериальный тромб формируется преимущественно тромбоцитами и фибрином. Как правило, он возникает в пораженной сосудистой стенке (наличие атероматозной или изъязвленной бляшки), где на кровь действуют деформированные или поврежденные ЭК и субэндотелиальные структуры. В результате таких изменений эндотелий лишается тромборезистентных свойств (антикоагулянтных свойств).

Коллаген и тканевый фактор при нарушении целостности стенки сосуда активируют систему свертывания крови, что сопровождается образованием тромбина, последний вызывает агрегацию тромбоцитов и образование фибрина. Другими важными факторами, способствующими агрегации тромбоцитов на месте тромба, являются стеноз пораженных сосудов и турбулентность потока. ТхА2, выделяемый из активированных тромбоцитов, и эндотелин-1, продуцируемый поврежденными эндотелиальными клетками, вызывают вазоконстрикцию, в силу чего снижается кровоток и происходит дальнейший рост тромбов (рис. 6-13). Третьим фактором, способствующим тромбозу, является снижение гепарина с нарушенным обменом жиров.

Венозный тромбогенез

Венозный тромбогенез отличается от артериального типом нарушения равновесия между тромбогенным и защитным механизмами. При венозном тромбозе основные факторы риска — повышенная системная гиперкоагуляция (активация свертывания крови с нарушенным механизмом ингибирования) и стаз. Поражение стенки сосуда необязательно, однако его наличие является способствующим фактором. Активация тромбоцитов играет второстепенную роль (табл. 6-17).

Воспалительная реакция сосудистой стенки на тромб различна. У некоторых больных развивается минимальная воспалительная реакция без клинических симптомов. У других — выраженная, и проявляется отеком, лейкоцитарной инфильтрацией, массивной потерей эндотелия. Воспалительный процесс и проксимальная венозная обструкция в сочетании с повышением венозного давления являются причиной гиперчувствительности, боли, отека у больных с острым тромбозом глубоких вен.

Судьбы венозных тромбов различны (рис. 6-27). Тромб может распространяться, подвергаться лизису, организовываться или эмболизировать.

К осложнениям венозного тромбоза относятся: 1) легочная эмболия (ЛЭ) с частотой 20 на 1000 больных (ежегодно от нее умирают 142 000 американцев); 2) постфлебитический синдром язвы.

Приобретенная тромбофилия. Послеоперационный венозный тромбоз. Послеоперационный венозный тромбоз возникает часто у пациентов в пожилом возрасте, тучных людей; лиц с венозным тромбозом в семейном анамнезе, а также после операций на брюшной и грудной полостях, головном мозге. Основные способствующие факторы: активация свертывания крови во время хирургического вмешательства, послеоперационная гиподинамия и застой крови. Аналогичные механизмы действуют, как полагают, при застойной сердечной недостаточности, инфаркте миокарда.

Антитромботическая терапия

Антикоагулянты применяются для профилактики и лечения как артериального, так и венозного тромбоза. Наиболее широко в клинической практике используются гепарин (парентерально) и кумарины (перорально).

Парентерально вводимые антикоагулянты

Гепарин (нефракционированный) — антикоагулянт. Гепарин оказывает антикоагулянтное действие за счет связывания AT III и потенцирования образования комплекса AT III с акгивными сериновыми протеазами каскада свертывания крови (тромбин, ФХа, Ф1Ха, ФХ1а, ФХПа), Это комплексообразование приводит к необратимой инактивации факторов свертывания крови (рис. 6-10). Только небольшая фракция гепарина обладает AT Ill-связывающей актив­ностью. Однако гепарин, соединенный с AT III, значительно усиливает ингиби-торную способность AT III (примерно в 1000 раз). Гепарин активирует тромбоци­ты и связывается со многими другими клетками (макрофагами, эндотелиальными и жировыми клетками) и активирует липазы и систему комплемента; предотвра­щает образование и останавливает рост тромбов.

Гепарин метаболизируется печенью и выделяется почками. Он не всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому его вводят внутривенно или подкожно.

Пероральные антикоагулянты

Эти антикоагулянты являются дериватами кумарина и инданедиона, которые действуют как антагонисты витамина К.

Варфарин и другие кумарины оказывают антикоагулянтное воздействие за счет нарушения циклической конверсии витамина К и его окисленной формы — эпоксида витамина К (рис. 6-25. Лечение варфарином снижает функциональную активность этих витамин К-зависимых белков и приводит к развитию гипокоагуляционного состояния крови. Основная задача лечения состоит в снижении количества протромбина для минимизации образования и снижением дозы варфарина (или его отменой).

Тромболитические препараты вызывают растворение тромбов (табл. 6-20). Они обычно применяются для лечения острой стадии инфаркта миокарда, а также эффективны для начального лечения острой окклюзии периферических артерий, массивной легочной эмболии и в некоторых случаях тромбоза глубоких вен.

Клинический эффект тромболитической терапии основан на способности препаратов генерировать плазмин из плазминогена в системе кровообращения или в тромбе (рис.).

Выводы:

1. Поддержание жидкого состояния крови обеспечивается динамическим равновесием факторов свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем.

2. Нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза могут быть как наследственными, так и приобретенными, и обусловлены количественными и качественными нарушениями тромбоцитов, а также дефектами стенки сосудов.

3. Патология коаголяционного гемостаза также может быть наследственной, при которой обычно имеется дефект одного фактора свертывания, и приобретенной, характеризующейся недостаточностью сразу нескольких факторов свертывания крови.

4. Тромбы могут формироваться в венах, артериях, сердце или микрососудах органа. Артериальные тромбы, формирующиеся при высокой скорости потока, состоят в основном из тромбоцитарных агрегатов, которые удерживаются вместе фибриновыми нитями (белые тромбы). Венозные тромбы, возникающие в зоне стаза, состоят из большого количества эритроцитов, фибрина, но содержат относительно немного тромбоцитов (красные тромбы). Тромбы, образующиеся в зонах медленного и умеренного кровотока, являются смесью эритроцитов, фибрина и тромбоцитов (смешанные тромбоцитарно-фибриновые тромбы).

5. Клиническими последствиями тромбообразования является, развитие ишемии (отсутствие кровоснабжения) за счет окклюзии сосуда или эмболизации и обструкции дистальной части системы кровообращения.

Вопросы и задания для студентов

Вопросы:

1.Что такое тромбоцитопения? Какие механизмы могут лежать в основе развития тромбоцитопении?

2. Что может быть причиной непосредственного нарушения III фазы свертывания крови?

3. Как разворачивается патогенез ДВС-синдрома?

4. Каковы принципы антитромботической терапии?

Задания:

Задача №1. Больная Б., 45 лет, поступила в хирургическое отделение с диагнозом: варикозное расширение вен обеих голеней и правого бедра. Около 2 лет назад перенесла болезнь Боткина. Общий анализ крови и коагулограмма без изменений. После хирургического удаления с помощью зонда (под местной анестезией) правой большой подкожной вены возникло сильное кровотечение из коллатералей. Больной был дан ингаляционный наркоз и произведен разрез тканей с перевязкой сосудов, что, однако, не остановило кровотечения. Для восполнения кровопотери перелито 800 мл консервированной крови, 1200 мл кровезаменителей, а также фибриноген и аминокапроновая кислота. После операции больная переведена в реанимационное отделение в тяжелом состоянии. На фоне продолжающегося кровотечения ЧСС — 115 в 1 мин, АД — 90/60 мм рт.ст., дыхание частое поверхностное, появились мелкоточечные кровоизлияния в коже живота и ног. Исследование показа­телей гемостаза показало резкое снижение свертываемости крови, гипопрот-ромбинемию, гипофибриногенемию, тромбоцитопению. На ЭКГ — признаки тромбоэмболии легочной артерии отсутствуют.

Вопросы к задаче:

1. Существование каких нарушений гемостаза можно предположить еще до начала операции? Почему данные расстройства не отразились на коагулограмме и общем анализе крови.

2. Какое значение эти нарушения гемостаза могли иметь в патогенезе последующих расстройств?

3. Укажите предположительную динамику нарушений гемостаза после начала операции и наиболее вероятные механизмы их возникнове­ния.

Литература

• Алмазов В.А., Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Леонтьева Н.В. Клиническая патофизиология.- М.: ВУНМЦ, 1999.- 464 с.

• Курс лекций по патофизиологии. Учебник. / Под ред. П.Ф. Литвицкого, М.:Медицина, 1995-752 с.

• Молотков О.В., Ефременков С.В., Решедько В.В. Патофизиология в вопросах и ответах: - Учебное пособие. Под ред. проф. О.В.Молоткова.- Смоленск: САУ, 1999. – 624 с.

• Патологическая физиология. Учебник. / Под редакцией А.Д.Адо, М.А.Адо, В.И.Пыцкого, Г.В.Порядина, Ю.А.Владимирова.- М.:Триада-Х, 2000.-574с.

• Патфизиология. – Под. ред.П.Ф.Литвицкого. – М.: Медицина. – 1997.

• Патофизиология крови. Перев. с англ.-М.-СПб.: «Издательство Бином»- «Невский диалект», 200.- 448с.

Лекция подготовлена д.м.н., прфессором Спициным А.П.

Нормальный гемостаз

Гемостатический процесс начинается с травмы или разрыва сосуда, а заканчивается образованием тромбоцито-фибриновой сетки (гемостатическая пробка). Она служит механическим затвором, предотвращающим дальнейшую кровопотерю, и очагом для восстановления тканей. Функция гемостатического механизма включает взаимодействие между стенкой сосуда, тромбоцитами, коагуляционными белками крови и фибринопластической системой.

Сосудистый эндотелий

Эндотелий заслуживает особого внимания вследствии его активной роли в гемостазе.

Монослой эндотелиальных клеток выстилает базальную мембрану и составляет первый защитный барьер против различных процессов, включая гемостаз и тромбоз. ЭК поставляют в субэндотелий ряд веществ: компоненты базальной мембраны, коллаген, эластин, ламилин, протеазы и их ингибиторы, тромбоспондин, мукополисахариды, витронектин, фиброниктин и фактор Виллебранда (ФВ). Эти белки имеют большое значение для межклеточного взаимодействия и образования диффузионного барьера, который предотвращает попадание крови из внутрисосудистого пространства во внесосудистое. Кроме того, эндотелиальные клетки выполняют различные физиологические функции, включая регулирование активности фактора роста, регулирование текучести крови. Эндотелиальные клетки также продуцируют вещества, которые секретируются в просвет сосуда и способствуют текучести крови. К этим веществам относятся: гликозаминогликаны, комплексы гепарин (гепарин-сульфат)-антитромбин III, тромбин-тромбомодулин-протеин С, плазминоген-активатор плазмина. Кроме того, они продуцируются простациклин (ПГI₂) и эндотелиальный фактор релаксации (ЭФР) – два возможных ингибитора адгезии и агрегации тромбоцитов. Эти вещества являются вазодилататорами и действуют синергично.

Прежде всего эндотелий действует как мощная антикоагулянтная поверхность, которая не активирует белки свертывания крови и не привлекает к себе клеточные компоненты крови.