Изменение активности ферментов и рецеп­торов. Активация ферментов лизосом

В поврежденных клетках происходит выходв цитоплазму и активация ряда гидролитичес­ких ферментов, в нормальных клетках заклю­ченных в специальные фосфолипидные везику­лы - лизосомы. Последние представляют собой образования диаметром порядка 0,4 мкм и со­держат такие ферменты, как протеаза, рибонук-леаза, дезоксирибонуклеаза, кислая фосфатаза, гиалуронидаза и др. Различные повреждающие агенты, например эндотоксины бактерий брюш­нотифозной группы, а также мелкие неоргани­ческие частицы (двуокись кремния, двуокись титана, алмазная пыль), попадая в лизосомы, разрушают их. Активация лизосомальных фер- . ментов может происходить не только под дей­ствием тех или иных специфических факторов, но и в результате ацидоза, характерного для не­специфической реакции клетки на повреждаю­щее воздействие. Одним из процессов, вызыва­ющих выход лизосомальных ферментов, явля­ется также активация пероксидации липидов в лизосомальных мембранах. До сих пор нет окон­чательной ясности в вопросе о том, является ли активация лизосом механизмом удаления содер­жимого пораженной клетки или причиной ее повреждения при действии неблагоприятных факторов.

Повреждение рибосом и полисом

При токсических воздействиях на клетки происходит изменение конфигурации эндоплаз-матического ретикулума и связанных с ним ри­босом. Например, при отравлении тринитрото­луолом в клетках печени мембраны эндоплаз-матического ретикулума и расположенные на них рибосомы принимают форму различных за­витков, не наблюдающихся в нормальных клет­ках. Синтез белков осуществляется на полисо­мах. Угнетение синтеза определенных белков, например синтеза гемоглобина при гипопласти-ческой анемии в клетках костного мозга, проис­ходит на фоне уменьшения числа полисом и их распада на отдельные рибосомы.

3.1.3. Повреждение генетического аппарата клетки

Нуклеиновые кислоты весьма чувствительны к прямому действию повреждающих агентов, таких как облучение ионизирующей радиаци­ей, ультрафиолетом, видимым светом в присут­ствии некоторых окрашенных соединений - фо­тосенсибилизаторов. В значительной мере по-

вреждения нуклеиновых кислот исправляются в результате репарации, которая осуществляет­ся по целому ряду механизмов; в противном слу­чае возникают нарушения в геноме (мутации) и работе системы биосинтеза белка. В последнее время многие необратимые изменения в клет­ках (например, при интоксикациях или в ходе процесса старения) связывают с повреждением генетического аппарата митохондрий.

3.1.4. Необратимое повреждение _ клеток при острой гипоксии

Среди многих причин, вызывающих повреж­дение клетки, наиболее частый случай в услови­ях организма человека - это недостаток кисло­рода (гипоксия) или же, напротив, избыточное образование радикалов кислорода - так называ­емый оксидативный стресс.

НедТКЛ^аток~кжгтГОрода приводит к снижению синтеза митохондриями аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) из аденозиндифосфорной (АДФ) и ортофосфата. Недостаток АТФ делает невоз­можным функционирование многих систем клет­ки, для которых необходима затрата энергии в форме макроэргических связей АТФ. Именно энергетический голод, а не само по себе отсут­ствие кислорода приводит к нарушению функ­ционирования клеток, а затем и к их поврежде­нию.

Но и наличие кислорода еще не означает пол­ного благополучия. Дело не только в том, есть ли кислород в клетках, но еще и в том, на что он расходуется. Наряду с окислением субстра­тов тканевого дыхания, конечным этапом кото­рого является перенос электронов на кислород в цепи переноса электронов в митохондриях, в клетках существуют и альтернативные пути вос­становления кислорода, приводящие к появле­нию радикалов кислорода и липидов. Свобод­ные радикалы - высокоактивные частицы, спо­собные разрушать структуры клетки. Вызванные ими повреждения могут нанести клетке непоп­равимый вред.

Нормоксия и аноксия на уровне отдельной клетки. В опытах с изолированными митохонд­риями показано, что скорость потребления кис­лорода этими частицами при наличии субстра­тов дыхания практически постоянна при всех концентрациях кислорода, вплоть до самых низ­ких, соответствующих напряжению кислорода р0₂ = 1-2 мм рт. ст. Причина этого явления зак-

лючается в высоком сродстве к кислороду ко­нечного переносчика электронов по дыхательной цепи - цитохромоксидазы. Поэтому отдельная клетка «выбирает» весь кислород из окружаю­щей среды до конца, не испытывая кислородно­го голода, в весьма широком интервале р0₂ от 70 до 1-2 мм рт. ст. Это приводит к формирова­нию так называемого «кислородного конуса» в тканях.

Схематически кислородный конус представ­лен на рис.2. Для простоты кровеносный сосуд изображен в виде трубки постоянного диаметра, а ткань - в виде однородной структуры, состоя­щей из одинаковых клеток, поглощающих кис­лород с постоянной скоростью. Кровь, протека­ющая по кровеносному сосуду, непрерывно от­дает его окружающим тканям, в результате чего содержание кислорода снижается вдоль сосуда по ходу тока крови. С другой стороны, кисло­род, диффундирующий от сосуда в толщу тка­ни, поглощается клетками, так что его напря­жение (р0₂) снижается по мере удаления от кро­веносного сосуда. Там, где оно падает до 1-2 мм рт. ст. (т. е. практически до нуля), клетки ока­зываются в состоянии как бы полной аноксии. Во всем слое ткани ближе этой границы они не испытывают кислородного дискомфорта, т. е. на­ходятся в состоянии нормоксии. Очевидно, что чем ниже было исходное содержание кислорода в данном участке сосуда, тем тоньше слой тка­ни, полностью «выедающей» весь кислород. Иначе говоря, по ходу тока крови толщина слоя клеток в состоянии нормоксии сужается, обра­зуя тем самым конус из нормально обеспечен­ных кислородом клеток. Протяженность конуса увеличивается с ускорением тока крови, а ши­рина его уменьшается с увеличением потребле­ния кислорода клетками.

Таким образом, подавляющее большинство

клеток в ткани может находиться в каждый дан­ный момент времени лишь в одном из двух край­них состояний: нормоксии или аноксии. В тка­ни часть клеток находится в состоянии нормок­сии, а часть - аноксии. Доля клеток, которые лишены кислорода, от общего числа клеток в ткани может служить количественной характе­ристикой степени гипоксии в ткани.

Как кровоток, так и потребление кислорода клетками могут изменяться во времени, так что одна и та же клетка может в одни моменты быть в состоянии аноксии, а в другие - нормоксии. Тогда можно говорить и о степени гипоксии для данной клетки, имея в виду ту часть времени, которую данная клетка провела в условиях от­сутствия кислорода.

Митохондрии - главная мишень при гипок-сическом повреждении клеток. Пребывание клеток в состоянии аноксии в течение 30-90 мин (для разных тканей) приводит к их поврежде­нию, т.е. необратимому нарушению функций. Ученых давно волновал вопрос, какие структу­ры клеток при этом повреждаются первыми, предопределяя последующую гибель всей клет­ки. Накопленный к настоящему времени экспе­риментальный материал позволяет утверждать, что такими структурами являются биоэнергети­ческие станции клетки - митохондрии.

При длительной гипоксии митохондрии в ткани повреждаются, о чем говорит снижение дыхательного контроля и кальцийаккумулиру-ющей способности (емкости) митохондрии (рис.3).