II. Гипер- р-липопротеидемия делится на 2 типа:

Па - увеличение содержания в крови Р-ЛП при нормальном уровне пре-р-ЛП;

Пб - увеличение содержания Р-ЛП и пре-Р-ЛП.

Для заболевания характерен выраженный ксантоматоз век, кожи, роговицы, развитие ишемической болезни сердца с инфарктом мио­карда в очень раннем возрасте, атеросклероти-ческие поражения сосудов у детей. Предполага­ется, что в основе заболевания лежит аутосом-но-доминантный дефект рецепторов ЛПНП (Па), либо нарушение взаимодействия рецепторов на клеточных мембранах с ЛПОНП и ЛПНП, либо дефект липопротеидлипазы (Пб).

III. «Флотирующая» гиперлипопротеиде-мия, или дис-р-липопротеидемия. В основе за­болевания лежит наследственно обусловленное нарушение синтеза апопротеина Е (белок, вхо­дящий в состав ХМ и ЛПОНП). Заболевание характеризуется появлением в сыворотке фло-

тирующих р-ЛП, которые называются проме­жуточными. Они обогащены холестерином, а содержание триглицеридов в них может быть снижено. Образуются эти частицы при наруше­нии катаболизма ЛПОНП и ХМ. Встречаются также приобретенные формы заболевания при гипотиреозе, танжерской болезни, некоторых аутоиммунных гаммапатиях.

Этот вид ГЛП сопровождается ранними ате-росклеротическими проявлениями (после 20 лет), развитием ИБС, ишемической энцефалопатии вплоть до инсультов, ксантоматозом, ожирени­ем.

IV. Гипер-пре-р-липопротеидемия. Заболева­ние может быть наследственно обусловленным (аутосомно-доминантное) или приобретенным (при алкоголизме, остром гепатите, акромегалии, диабете и др.). Патогенез до конца не выяснен. Для этого типа ГЛП характерно нарастание уров­ня триглицеридов и ЛПОНП в крови. Содержа­ние ЛПНП и ЛПВП варьирует от нормального до значительно сниженного. У больных разви­ваются ожирение и сахарный диабет, появляют­ся ксантомы, возможны атеросклеротическое поражение сосудов нижних конечностей, липи-доз сетчатки и ухудшение зрения, проявления ишемической болезни сердца.

V. Гипер-пре-р-липопротеидемия и хило­микронемия. При этом заболевании в крови уве­личивается содержание ХМ и ЛПОНП и снижа­ется уровень ЛПНП и ЛПВП. У больных отме-чаются гепато- и спленомегалия, ожирение, сни­жение толерантности к глюкозе, поражение ми­окарда. После приема жирной пищи могут на­блюдаться внезапные приступы абдоминальной колики, ксантоматоз и атеросклероз слабо вы­ражены.

В патогенезе первичного заболевания главную роль играет наследственно обусловленное отсут­ствие кофактора липопротеидлипазы - апопро-теина СП (аутосомно-рецессивное наследование), в результате два основных субстрата воздействия этого фермента накапливаются в крови.

Фенокопия болезни развивается при алкого­лизме, гликогенозе Гирке и некоторых других заболеваниях печени.

Гипо-(а)липопротеидемии (относительно редкие аномалии спектра ЛП)

1. А-р-липопротеидемия. В основе заболева­ния лежит аутосомно-доминантный дефект син­теза апопротеина В (белковой части липопроте-идов), что приводит к аномалии строения хило-микронов, снижению содержания или полному отсутствию в плазме ЛПОНП и ЛПНП. Клини­ческие проявления связаны с нарушением вса­сывания в кишечнике жиров и углеводов, гемо­литической анемией, дегенерацией бокового и заднего канатиков спинного мозга, пигментной ретинопатией. Нарушение всасывания жиров проявляется сразу после рождения плохим ап­петитом, рвотой, обильными испражнениями, стеатореей, развитием гипотрофии. Примерно у трети больных развивается умственная отста­лость. С возрастом усиливаются неврологичес­кие расстройства, появляются скелетные дефор­мации, сердечные аритмии, ухудшается зрение. В патогенезе заболевания решающее значение имеет снижение содержания холестерина в кле­точных мембранах и потеря жирорастворимых витаминов, особенно витамина Е, что ведет к утрате антиоксидантной защиты мембран.

2. Танжерская (тэнжирская) болезнь. В ос­нове заболевания лежит аутосомно-рецессивное нарушение синтеза апопротеина А, что, в свою очередь, нарушает продукцию ЛПВП. У боль­ных нарушен транспорт эфиров холестерина, в результате эфиры захватываются макрофагами и откладываются в клетках ретикуло-эндотели-альной системы селезенки, печени, лимфоидных

органов. Наблюдается лимфаденопатия, гепато-спленомегалия, неврологические нарушения -слабость, парестезии, снижение сухожильных рефлексов. Одним из ярких признаков заболе­вания является оранжево-желтый цвет увеличен­ных миндалин.

Существуют и другие формы гиполипопроте-идемий: церебросухожильный ксантоматоз (на­следственный дефект синтеза желчных кислот из холестерина), болезнь Вальмана (аутосомно-рецессивный дефицит холинэстеразы), гипоаль-фалипопротеинемия (генетически детерминиро­ванное нарушение продукции апопротеина А и С) и др. Большинство из них связано с наслед­ственной патологией синтеза белковой части липопротеидов либо с нарушением метаболизма холестерина.

11.5.4. Нарушение депонирования жиров (ожирение и жировая инфильтрация печени)

Ожирение - избыточное отложение жира в жировой ткани. Считается, что человек страда­ет ожирением, если его масса превышает нор­мальную более чем на 20% и продолжает увели­чиваться далее. Этим недугом страдает более трети взрослого населения России. В 1998 г. ВОЗ признала ожирение хроническим заболеванием. За последнее десятилетие число таких больных в мире увеличилось почти в два раза и по оцен­ке специалистов в 2025 г. их количество соста­вит 300 млн человек. Ситуация тем более слож­ная, что с каждым годом увеличивается число молодых людей, страдающих ожирением, сни­жается общая продолжительность жизни насе­ления земного шара в связи с тяжелыми заболе­ваниями, сопутствующими ожирению (сахарный диабет, гипертония, атеросклероз) (табл. 42).

У тучных людей старше 50 лет смертность увеличивается на 50% по сравнению с лицами, не имеющими ожирения.

Классификация ожирения

Ожирение может возникать как самостоятель­ное заболевание - в этом случае говорят о пер­вичном ожирении. Вторичное ожирение - это синдром, возникающий вследствие гормональ­ных или других расстройств в организме.

Первичное ожирение возникает при наруше­нии гормональной связи между жировой тканьюи гипоталамусом. Его главная черта - абсолют­ная или относительная лептиновая недостаточ­ность. В 1994 г. был обнаружен пептидный гор­мон адипоцитов (клетки жировой ткани) лептин. Клетки генерируют его при накоплении жира. Лептин действует на вентролатеральные ядра гипоталамуса и вызывает чувство сытости, вен-тромедиальные ядра (центр голода) при этом тормозятся. Существует тесная связь между про­дукцией лептина и выработкой гормонов желу­дочно-кишечным трактом, нейромедиаторов, инсулина, глюкокортикоидов и др. (рис. 93).

Вторичное ожирение - синдром, возникаю­щий при нарушении соотношения между про­цессами липолиза и липогенеза, носит симпто­матический характер и порождается различны­ми эндокринными расстройствами (гиперкорти-золизм, гиперинсулинизм, гипогонадизм, опухо­ли мозга, нарушения мозгового кровообращения и пр.).

По степени увеличения массы тела различа­ют ожирение I степени (масса тела увеличена на 30%); II степени (на 30-50%) и III степени (бо­лее чем на 50%).

Одним из наиболее распространенных пока­зателей для оценки степени ожирения является индекс массы тела (ИМТ), рассчитываемый сле­дующим образом:

Больные с ИМТ 30 кг/м² и более, а также пациенты с ИМТ 27 кг/м² или более, ожирение которых связано с такими факторами риска, как диабет II типа или дислипидемия, подлежат обя­зательному лечению (табл. 43).

Наиболее простым методом определения не­обходимости регулирования массы тела являет­ся измерение окружности талии. В идеале ок­ружность талии не должна превышать 94 см у мужчин и 80 см у женщин. Если окружность талии у мужчин достигает 102 см, а у женщин -88 см, возникает серьезная угроза увеличения риска заболевания.

По особенностям морфологии жировой тка­ни выделяют гипертрофическое и гиперпласти­ческое ожирение.

Гипертрофическое ожирение связано с уве­личением размеров адипоцитов (это лабильный фактор, зависимый от питания), чаще встреча­ется в зрелом возрасте. При этом виде ожире­ния масса тела может увеличиваться в 3-3,3 раза.

Гиперпластическое ожирение сопровождает­ся увеличением количества адипоцитов. Начи­нается, как правило, в детском возрасте, так как дифференцировка фибробластических клеток-предшественниц в новые адипоциты во взрос­лом организме - явление довольно редкое (это происходит в период внутриутробного развития и в раннем грудном возрасте). Данный вид ожи­рения в большей степени зависит от наследствен­ности. Избыток массы тела при гиперпластичес-

ком ожирении может достигать гигантских ве­личин (до 1000%). Следует отметить, что в под­ростковый и преклимактерический периоды по­вышается пролиферативная активность преади-поцитов. Кроме того, их деление индуцируют избыточная калорийность пищи, сахарный диа­бет или переедание у беременных. В этих случа­ях гиперпластическое ожирение развивается у взрослых.

По патогенезу различают алиментарное, ме­таболическое и энергетическое ожирение.

Алиментарное ожирение - наблюдается при

чрезмерном потреблении пищи, что может быть обусловлено:

а) нарушением деятельности гипоталамичес-кого пищевого центра (длительное возбуждение вентролатеральных ядер) в результате травм, кровоизлияний в диэнцефальную область, вос­паления (по этиологии это гипоталамическое ожирение);

б) частой афферентной импульсацией при воз­буждении вкусовых рецепторов;

в) переходом от активного к малоподвижно­му образу жизни. При этом в некоторых случа-

ях сохраняется высокий уровень возбудимости пищевого центра (характерный для лиц физи­ческого труда или спортсменов), что приводит к систематическому перееданию;

г) чрезмерным растяжением стенок желудка при его переполнении. Это снижает чувствитель­ность нервных окончаний слизистой оболочки, и тормозящие импульсы передаются в пищевой центр только при очень большом скоплении пищи в желудке. В результате переедание ста­новится постоянным и возникает ожирение;

д) пожилым возрастом, что объясняется не­соответствием между прежним уровнем возбу­димости центра голода и меньшими энергозат­ратами (после 25 лет основной обмен снижается в каждые последующие 10 лет примерно на 7,5%). Интересно отметить, что в глубокой ста­рости часто развивается исхудание, поскольку угнетается активность пищевого центра и сни­жается переход углеводов в жиры.

Метаболическое ожирение обусловлено по­вышенным синтезом жира из углеводов. В обыч­ных условиях до 30% поступающей в организм глюкозы под действием инсулина превращается в жир. При гиперфункции инсулярного аппара­та этот процент возрастает. Аналогичное изме­нение метаболизма наблюдается при повышен­ной продукции пролактина (гормона передней доли гипофиза), глюкокортикоидов.

Энергетическое ожирение развивается при недостаточном использовании жиров в качестве источника энергии. Наблюдается при гиподина­мии в сочетании с хорошим аппетитом, при сни­жении тонуса симпатической нервной системы и недостаточной продукции жиромобилизующих гормонов (СТГ, тиреоидные гормоны, катехола-мины), поскольку задерживается выход жира из депо и использование его в качестве энергети­ческого субстрата.

По этиологии ожирение классифицируют на экзогенно-конституциональное, гипоталамичес-кое, гормональное (эндокринное).

Экзогенно-конституциональное ожирение. Определенные условия способствуют реализации наследственно обусловленной предрасположен­ности. Длительное повышение активности «пи­щевого центра» ведет к повышению аппетита (гиперфагии) и ожирению (рис. 94). Привычка переедать может быть приобретена в детстве. Так, установлено, что избыточное кормление ребен­ка первого года жизни способствует развитию

гиперпластического ожирения, характеризующе­гося увеличением объема жировых клеток. В результате создаются условия для развития ожи­рения.

Гипоталамическое ожирение. Является след­ствием поражения области гипоталамуса. При­чиной могут быть перенесенные травмы голов­ного мозга, стойкая внутричерепная гипертен-зия, опухоли мозга, менингит, а также врож­денные дегенеративные изменения гипоталами-ческой области (например, синдром Фрёлиха) (рис. 95).

Гормональное ожирение. Связано как с гипо, так и с гиперфункцией желез внутренней секре­ции и наблюдается при гипотиреозе, гипофунк­ции половых желез, а также при гиперинсули-низме и гиперкортицизме. В крови таких боль­ных повышается содержание ЛПНП и ЛПОНП, НЭЖК. При гормональном ожирении рано раз­вивается гипертриацилглицеридемия и несколь­ко позже - гиперхолестеринемия.

Нарушению обмена липидов сопутствует из­менение углеводного обмена: развивается гипер­гликемия, стимулирующая секрецию инсулина и предшественника инсулина - низкоактивного гормона проинсулина. В свою очередь, секрецию проинсулина и инсулина стимулируют НЭЖК, ЛПНОП, ЛПНП. Усиленный выброс глюкокор­тикоидов, стимулирующих глюконеогенез, так­же повышает уровень инсулярных гормонов вкрови. Гиперинсулинизм ведет к усилению син­теза и депонирования липидов. Постепенно дли­тельная стимуляция р-клеток инсулярного ап­парата поджелудочной железы приводит к его истощению и провоцирует развитие сахарного диабета.

Последствия ожирения. При ожирении по­степенно изменяется белковый обмен, который характеризуется снижением уровня общего бел­ка крови преимущественно за счет уменьшения концентрации альбуминов, увеличением содер­жания фибриногена, продуктов деградации фиб­рина, снижением содержания гепарина. След­ствием этого является нарушение транспорта НЭЖК и других липидов, повышение тромбо-генных свойств крови, снижение фибринолити-ческой активности крови, возникновение тром-боэмболических осложнений. Эти изменения являются факторами риска атеросклероза, ише-мической болезни сердца, инсульта, гипертони-

ческой болезни. Кроме этого, возникают изме­нения функций ЦНС, наблюдаются утомляе­мость, сонливость, ухудшение памяти, развива­ется преждевременное старение, возникают из­менения во внутренних органах, например жи­ровая инфильтрация (ожирение или жировая трансформация) печени (рис. 96).

Жировая инфильтрация печени. При нару­шении расщепления и выведения жиров из клет­ки (гепатоцита) говорят о жировом пропитыва­нии ее (инфильтрации). Сочетание инфильтра­ции с нарушением цитоплазматической струк­туры клетки и ее белковых компонентов назы­вается жировой дистрофией (рис. 97).

Причинами жировой инфильтрации печени являются: сахарный диабет; ожирение; гипер-липопротеидемия; алкоголизм; отравление фос­фором, мышьяком, хлороформом и другими яда­ми гепатотропного действия; голодание и гипо-витаминозы; инфекции и интоксикации; дли­тельное стрессорное воздействие; недостаток в пище холина, метионина и других липотропных факторов, снижение синтеза липокаина в мел­ких протоках поджелудочной железы; беремен­ность; наследственные дефекты окисления жир­ных кислот.

Патогенез ожирения печени связан с увели­чением поступления липидов в гепатоциты и снижением их утилизации в результате тормо­жения окисления свободных жирных кислот, нарушением образования ЛПОНП и их секре­ции в кровь. Например, гепатотропные яды уг-

нетают окисление свободных жирных кислот (СЖК) в митохондриях печени, нарушают обра­зование ЛПОНП, образуют активные кислород­ные радикалы, повреждающие гепатоциты.

Ожирение печени может заканчиваться гибе­лью гепатоцитов и формированием фиброза и цирроза органа. В то же время следует знать, что в принципе это процесс обратимый и в неко­торых случаях он может протекать бессимптом­но. Однако чаще при ожирении печени выявля­ются патологические печеночные пробы, гипер-кетонемия и ацидоз (в крови обнаруживаются ацетон, ацетоуксусная и Р-оксимасляная кисло­ты), появляются признаки печеночно-клеточной недостаточности и энцефалопатии.

11.5.5. Нарушение обмена липидов и ненасыщенных жирных кислот

Жирные кислоты окисляются в процессе (3-окисления, образуя ацетил-КоА. В печени из

двух молекул ацетил-КоА образуется ацетоаце-тил-КоА, который затем взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА. Образовавшийся (3-окси-Р-метилглутарил-КоА способен под дей­ствием фермента оксиметилглутарил-КоА-лиа-зы расщепляться на ацетоацетат и ацетил-КоА. При декарбоксилировании ацетоуксусной кис­лоты (ацетоацетат) образуется ацетон, при ее вос­становлении - D-P-оксимасляная кислота (D-Р-оксибутират). Существует второй путь синте­за кетоновых тел: при отщеплении КоА от аце-тоацетил-КоА образуется свободная ацетоуксус­ная кислота. Процесс катализируется фермен­том деацилазой, однако его активность в печени низкая, следовательно, этот путь не имеет су­щественного значения. При жировой инфильт­рации печени отмечается избыточное поступле­ние НЭЖК, задержка их окисления и выведе­ния липопротеидов из печени, происходит на­копление кетоновых тел в крови (гиперкетоне-мия) и в моче (кетонурия). Возможно измене­ние рН крови.

Гиперкетонемия со сдвигом рН крови в кис­лую сторону (ацидоз) возможна при угнетении цикла Кребса (цикла трикарбоновых кислот), в котором происходит окисление кетоновых тел. Это наблюдается при голодании, сахарном диа­бете, стрессе различной этиологии, тяжелой мышечной работе. Однако следует помнить, что в экстремальных ситуациях из кетоновых тел путем глюконеогенеза может синтезироваться глюкоза, служащая источником энергии для работы центральной нервной системы.

При метаболизме липидов образуются поли­ненасыщенные высшие жирные кислоты (лино-левая, линоленовая, арахидоновая). Они явля­ются регуляторами жизненно важных функций и процессов гомеостаза: контролируют течение иммунных реакций, физиологических родов, репаративных процессов. Во время метаболиз­ма арахидоновой кислоты по циклооксигеназ-ному пути в организме образуются простаглан-дины, простациклины, тромбоксаны, а при ра­боте липоксигеназного метаболического пути из арахидоновой кислоты образуются лейкотриены.

Простагландины (ПГ) G₂ и Н₂ являются пред­шественниками стабильных ПГ_Е, ПГ , ПГ_Г а также простациклинов и тромбоксанов. ПГ_Е ока­зывают иммуномодулирующее действие, расслаб­ляют гладкие мышцы бронхов, трахеи, ЖКТ, тормозят высвобождение медиаторов из тучныхклеток. ПГ_В2 сокращают гладкую мускулатуру бронхов и желудочно-кишечного тракта, оказы­вают вазодилататорное действие, снижая арте­риальное давление. ПГ_р сокращают гладкую мускулатуру, повышают проницаемость сосудов, стимулируют высвобождение медиаторов из туч­ных клеток.

Тромбоксаны синтезируются преимуществен­но в ткани мозга, селезенки, легких и в тромбо­цитах, клетках воспалительной гранулемы. Они вызывают адгезию и агрегацию тромбоцитов, способствуют развитию тромбоза при ишемичес-кой болезни сердца, оказывают вазоспастичес-кое действие.

Простациклины (например, ПГ_Л2) синтези­руются в эндотелии сосудов, сердце, ткани мат­ки, слизистой желудка, расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, вызывают дезагрегацию тромбоцитов, способствуют фибринолизу.

Лейкотриены (А, В, С, D) синтезируются во всех клетках крови (кроме эритроцитов), а так­же в адвентиции сосудов, в тучных клетках, легких. Они способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, оказывают сосудосуживаю­щее действие (в том числе коронарных артерий). Лейкотриены запускают синтез простагландинов и простациклинов при угнетении выброса тром-боксана, что наблюдается при анафилактичес­ком шоке. Органом-мишенью для лейкотриенов является сердце. Выделяясь в избытке, они ин-гибируют (на 60%) сократимость сердечной мыш­цы, уменьшая коронарный кровоток, усиливая воспалительную реакцию.

Таким образом, биологически активные веще­ства, являющиеся продуктами полиненасыщен­ных жирных кислот, в оптимальных условиях сохраняют гомеостаз организма. В случае изме­нения их количественного соотношения могут развиваться различные патологические реакции.

11.5.6. Нарушение обмена фосфолипидов

Описаны некоторые наследственные заболе­вания и патологические состояния, связанные с избыточным отложением в тканях фосфолипи­дов.

Так, при болезни Гоше цереброизиды откла­дываются в макрофагальных клетках селезен­ки, печени, лимфатических узлах и в костном

мозге. При болезни Нимана - Пика в клетках различных органов наблюдается отложение фос-фатида сфингомиелина. При амавротической (от греч. amauros - темный, слепой) семейной идио­тии липиды отлагаются в нервных клетках, что сопровождается атрофией зрительных нервов и слабоумием.

11.5.7. Нарушение обмена холестерина

Холестерин (ХН) - производное циклопен-тана и гидратированного фенантрена. Его на­звание происходит от греческих слов «желчь» и «твердый», поскольку впервые описан в XVIII столетии как компонент желчных камней. Об­щее содержание ХН в организме человека от 100 до 300 г, преобладает свободный ХН (его почти в 3 раза больше, чем эфиров холестерина). ХН может поступать в организм с пищей (яичный желток, печень, мясо, сливочное масло, сметана и сливки), существует также эндогенный синтез холестерина в печени из ацетил-КоА. Кроме того, печень - это единственный орган, где образуют­ся эфиры ХН, поэтому снижение уровня этери-фицированного ХН служит одним из показате­лей недостаточности функции печени. Суточное потребление ХН варьирует от 0,2 до 0,5 г, в са­мом организме образуется около 1 г в день. Роль ХН огромна, он входит в состав клеточных мем­бран, изменяя их жидкие свойства и проницае­мость, влияет на активность мембранных фер­ментов, может стимулировать пролиферацию способных к делению клеток (при его избытке в мембране). Холестерин является предшественни­ком желчных кислот и стероидных гормонов: половых, глюкокортикоидов, минералокортико-идов, а также витамина D.

Выведение холестерина из организма осуще­ствляется несколькими путями - около 0,5 г ХН в сутки превращается в желчные кислоты и те­ряется с желчью через кишечник, примерно та­кое же его количество теряется ежесуточно с фекалиями (копростерин), наконец, около 0,1 г ХН выделяют сальные железы.

В плазме крови здорового человека содержит­ся 5,2 - 6,2 ммоль/л холестерина. Патогенными для организма являются как избыток, так и не­достаток ХН.

К возникновению гиперхолестеринемии мо­гут привести:

1. Возбуждение симпатической нервной сие-темы (стресс), что способствует усиленной моби­лизации жира из депо и синтезу эндогенного ХН.

2. Нарушение ресинтеза жирных кислот из ацетил-КоА, что наблюдается при сахарном ди­абете.

3. Нарушение выведения ХН из организма при угнетении перистальтики кишечника, дис-кинезии желчных путей, при механической жел­тухе.

4. Эндокринные заболевания, нарушающие обмен липидов: гипотиреоз, гиперкортицизм.

5. Беременность.

6. Нефротический синдром (нарушения ли-пидного обмена и снижение содержания альбу­минов).

7. Гиповитаминоз С, гипоксии, поскольку распад ХН требует достаточного количества АТФ.

8. Повышенное поступление с пищей (однако в этом случае угнетается синтез эндогенного ХН).

9. При усиленном поступлении в организм животных жиров и рафинированных углеводов повышается синтез эндогенного ХН.

10. Наследственно обусловленные дефекты ферментов обмена липидов (в том числе ХН).

К последствиям гиперхолестеринемии сле­дует отнести развитие атеросклероза, ксантома-тоза, холестеатоза (отложение ХН и его эфиров в паренхиматозных органах с последующим раз­витием цирроза), ожирения, ИБС, рассеянного склероза (наследственные формы накопления ХН), ретинопатии и др.

Среди причин гипохолестеринемии следует указать на:

1. Наследственно обусловленные абета- и анальфалипопротеинемиями.

2. Заболевания печени с утратой способности к синтезу ХН и его эфиров.

3. Гипертиреоз.

4. Неполное голодание (сниженное поступле­ние продуктов, богатых холестерином, живот­ных жиров, рафинированных углеводов).

5. Некоторые виды анемий.

6. Усиление выведения ХН при поносах.

Последствиями гипохолестеринемии явля­ются: 1) нарушение барьерной функции клеточ­ных мембран, повышение ее проницаемости и цитолиз (также гемолиз эритроцитов); 2) невро­логические нарушения, связанные с нарушени­ем структуры миелиновых нервных волокон и проведения нервного импульса (атаксия, гипо-рефлексия, парестезии); 3) снижение образова­ния желчных кислот и, следовательно, наруше-

ние пищеварения в кишечнике (потеря жиров и жирорастворимых витаминов); 4) гиповитаминоз D и соответствующие ему изменения; 5) гипо-продукция стероидных гормонов.

Нарушение регуляции скорости биосинтеза холестерина. В клетке липопротеиды расщеп­ляются под влиянием ферментов лизосом с ос­вобождением неэтерифицированного холестери­на (рис. 98). По мере накопления холестерина в клетке ограничивается скорость его образования, угнетается активность фермента гидроксиметил-глютарил-КоА (ГМГ-КоА-редуктазы), который является ключевым ферментом, регулирующим скорость биосинтеза холестерина. Этот процесс возможен во всех клетках, кроме эритроцитов. Этот контроль предупреждает развитие атероск­лероза. При недостаточности ЛПНП-рецепторов в тканях повышается уровень ЛПНП в крови, продлевается время их циркуляции, что способ­ствует образованию модифицированных формЛПНП, обладающих высокой атерогенностью при неспецифическом эндоцитозе (избыточном неконтролируемом поступлении модифицирован­ных ЛПНП в сосудистую стенку). Развивается атеросклероз.

Таким образом, бесконтрольное поступление липопротеидов в стенку сосудов, освобождение холестерина из молекулы ЛПНП и нарушение выведения его из клетки сосудистой мембраны, а также задержка утилизации холестерина в печени ведут к возникновению атеросклероза и ишемической болезни сердца (см. гл.14).

11.6. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА

Белки, наряду с нуклеиновыми кислотами, при участии которых они образуются, являются основой всех жизненных процессов. Это важней­ший структурный материал, необходимый для построения клеток и межклеточного вещества; белки входят как обязательная часть в состав всех ферментов, управляющих обменными про­цессами; значительная часть гормонов также являются белками (полипептидами). Белки иг­рают важную роль в транспорте с током крови липидов, жирных кислот, гормонов, витаминов, неконъюгированного билирубина, микроэлемен­тов и других веществ; при их участии осуществ­ляются свертывание крови, иммунные реакции, поддержание кислотно-щелочного равновесия; они создают онкотическое давление плазмы кро­ви, что играет важную роль в осуществлении процессов микроциркуляции и водного обмена. Белки являются источником энергии - при пол­ном распаде и окислении 1 г белка освобождает­ся 4,1-4,3 ккал тепла, однако эта функция бел­ков легко возмещается окислением углеводов и жиров.

Нарушение обмена белков может происхо­дить на различных этапах: при расщеплении и усвоении белков пищи, их внутриклеточном син­тезе и распаде, образовании конечных продук­тов и их экскреции.

11.6.1. Нарушение расщепления пищевых белков и усвоения образующихся аминокислот

В желудке и кишечнике происходит гидро­литическое расщепление белков пищи до пепти-

дов и аминокислот под влиянием ферментов желудочного сока (пепсин, гастриксин), панк­реатического (трипсин, химотрипсин, эластаза и карбоксипептидазы) и кишечного (аминопеп-тидаза, дипептидазы) соков. Образующиеся при расщеплении белков аминокислоты всасывают­ся стенкой тонкого кишечника в кровь и потреб­ляются клетками различных органов. Наруше­ние этих процессов имеет место при заболевани­ях желудка (воспалительные и язвенные про­цессы, опухоли), поджелудочной железы (панк­реатиты, закупорка протоков, рак), тонкого ки­шечника (энтериты, диарея, атрофия слизистой, состояния мальдигестии и мальабсорбции). Та­кие обширные оперативные вмешательства, как удаление желудка или значительной части тон­кого кишечника, также сопровождаются нару­шением расщепления и усвоения белков пищи. Усвоение пищевых белков нарушается при ли­хорадке вследствие снижения секреции пище­варительных ферментов.

Недостаточность усвоения белков пищи сопро­вождается дефицитом аминокислот и нарушени­ем синтеза собственных белков. Недостаток пи­щевых белков не может быть полностью ком­пенсирован избыточным введением и усвоением каких-либо других веществ, так как белки яв­ляются основным источником азота для организ­ма.

11.6.2. Нарушение процессов эндогенного синтеза белка

Синтез белков происходит в организме непре­рывно на протяжении всей жизни, но наиболее интенсивно совершается в период внутриутроб­ного развития, в детском и юношеском возрас­те.

Различают следующие виды синтеза белка в зависимости от его назначения:

- регенерационный, связанный с процессами физиологической и репаративной регенерации;

- синтез роста, сопровождающийся увеличе­нием массы и размеров тела;

- стабилизирующий, связанный с возмеще­нием структурных белков, утраченных в процессе диссимиляции, способствующий поддержанию структурной целостности организма;

- функциональный, связанный со специфи­ческой деятельностью различных органов (син­тез гемоглобина, белков плазмы крови, антител, гормонов и ферментов).

Причинами нарушения синтеза белка в орга­низме могут являться отсутствие или недоста­ток одного или более факторов, участвующих в этом процессе:

- отсутствие достаточного количества амино­кислот;

- дефицит энергии в клетках;

- расстройства нейроэндокринной регуляции;

- нарушение процессов транскрипции или трансляции информации о структуре того или иного белка, закодированной в геноме клетки.

Наиболее частой причиной общего нарушения эндогенного синтеза белка является недостаток аминокислот в организме вследствие: 1) рас­стройств пищеварения и всасывания; 2) пони­женного содержания белка в пище; 3) питания неполноценными белками, в составе которых отсутствуют или имеются лишь в незначитель­ном количестве незаменимые аминокислоты, не синтезирующиеся в организме.

К числу незаменимых относятся такие ами­нокислоты, как валин, лизин, триптофан, лей­цин, изолейцин, треонин, метионин, фенилала-нин и гистидин (табл. 44). Полный набор неза­менимых аминокислот имеется в большинстве белков животного происхождения, тогда как ра­стительные белки могут не содержать некото­рые из них или содержат в незначительном ко­личестве (например, в белках кукурузы мало триптофана). Недостаток в организме хотя бы одной из незаменимых аминокислот ведет к сни­жению эндогенного синтеза того или иного бел­ка даже при изобилии остальных.

Дефицит в пище заменимых аминокислот значительно реже приводит к понижению син-

теза белка, так как они могут образовываться в организме из кетокислот, являющихся продук­тами метаболизма углеводов, жиров и белков. Недостаток кетокислот может возникнуть при сахарном диабете, при нарушении процессов окислительного дезаминирования и трансамини-рования аминокислот (гиповитаминоз В₆).

Синтез белка является энергозависимым про­цессом. Энергия, освобождающаяся при расщеп­лении макроэргических соединений АТФ и ГТФ, необходима для активации аминокислот и для образования пептидных связей (в количестве 21,9 кал на каждую пептидную связь). Недостаток в клетках источников энергии имеет место при гипоксии, действии разобщающих факторов, са­харном диабете, гиповитаминозе Bj, дефиците никотиновой кислоты и др.

Роль нервной и эндокринной систем в регуляции процессов синтеза и расщепления белка

Нервная система оказывает на белковый об­мен прямое и косвенное действие. Подтвержде­нием прямого трофического влияния нервной системы на метаболизм белков в клетках явля­ется развитие атрофических и дистрофических изменений в денервированных тканях. Установ­лено, что в денервированных тканях процесс распада белка превалирует над синтезом. Кос­венное влияние нервной системы на белковый обмен осуществляется путем изменения функ­ции эндокринных желез.

Действие гормонов может быть анаболичес­ким (усиливающим синтез белка) и катаболи-ческим (повышающим распад белка в тканях). Выраженное анаболическое действие на общий синтез белка оказывают инсулин, соматотроп-ный гормон и тиреоидные гормоны в физиоло­гических дозах. Половые гормоны оказывают анаболический эффект на синтез белка в поло­вых органах; тестостерон, кроме того, стимули­рует синтез белка в мышцах, а эстрадиол - в молочных железах, костях и хрящах, способ­ствуя росту.

Катаболическое действие оказывают тирео­идные гормоны при повышенной их продукции (гипертиреоз). Глюкокортикоиды усиливают син­тез белков и нуклеиновых кислот в печени и повышают распад белков в других органах и тканях, включая мышцы, кожу, кости, лимфо-идную и жировую ткани; повышенное содержа­ние глюкокортикоидов в организме усиливает гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани, подавляет иммунный ответ.

Анаболическое действие гормонов осуществ­ляется путем активации определенных генов, в связи с чем усиливается образование различных видов РНК (информационная, транспортная, рибосомальная) и ускоряется синтез белков; ме­ханизм катаболического действия гормонов изу­чен недостаточно, но он связан с повышением активности тканевых протеиназ.

Снижение синтеза гормонов анаболического действия, таких как СТГ и тиреоидные гормо­ны, в детском возрасте ведет к задержке роста.

Инактивацию тех или иных факторов, уча­ствующих в биосинтезе белка, могут вызвать некоторые лекарственные препараты (например, антибиотики) и микробные токсины. Известно, что дифтерийный токсин тормозит присоедине­ние аминокислот к синтезируемой полипептид­ной цепи; этот эффект устраняется анатоксином.

Стимулирующее или угнетающее действие на синтез белка могут оказать изменения концент­рации различных ионов (прежде всего Mg²⁺), уменьшение или увеличение ионной силы.

Последствия общего нарушения синтеза белка

Длительное и значительное понижение син­теза белка приводит к развитию дистрофичес­ких и атрофических нарушений в различных органах и тканях вследствие недостаточного об­новления структурных белков. Замедляются процессы регенерации. В детском возрасте тор­мозятся рост и развитие. Снижается синтез раз­личных ферментов и гормонов (СТГ, антидиуре-

тический и тиреоидный гормоны, инсулин и др.), что приводит к нарушению других видов обме­на, в частности к снижению основного обмена. Понижается содержание белков в сыворотке кро­ви в связи со снижением их синтеза в гепатоци-тах. Вследствие этого в крови уменьшается он-котическое давление, что способствует развитию отеков, так как при гипопротеинемии вода сла­бо удерживается в кровеносном русле. Умень­шается продукция антител и других защитных белков и, как следствие, снижается иммуноло­гическая реактивность организма. В наиболее выраженной степени эти расстройства возника­ют в результате длительного нарушения усвое­ния белков пищи при различных хронических заболеваниях органов пищеварения, а также при длительном белковом голодании, особенно если оно сочетается с дефицитом жиров и углеводов. В последнем случае повышается использование белка в качестве источника энергии.

Причины и механизм нарушения синтеза отдельных белков

Такие нарушения в большинстве случаев име­ют наследственную природу. В основе их лежит отсутствие в клетках информационной РНК (иРНК), специфической матрицы для синтеза какого-либо определенного белка, или наруше­ние ее структуры вследствие изменения струк­туры гена, на котором она синтезируется. Гене­тические нарушения, например замена или по­теря одного нуклеотида в структурном гене, при­водят к синтезу измененного белка, нередко ли­шенного биологической активности.

К образованию аномальных белков могут при­вести не только нарушение процесса транскрип­ции (отклонения от нормы в структуре иРНК), но и дефекты трансляции, т.е. передачи инфор­мации относительно структуры синтезируемой на рибосомах полипептидной цепочки какого-либо белка. Одной из причин этого может быть мутация транспортной РНК, вследствие чего к ней присоединяется несоответствующая амино­кислота, которая и будет включаться в полипеп­тидную цепь при ее сборке (например, при обра­зовании НЬ).

Процесс трансляции является сложным, со­вершающимся при участии ряда ферментов, и нарушение функции какого-либо из них может привести к тому, что та или другая иРНК не передаст закодированную в ней информацию.

Нарушение синтеза отдельных белков-фермен-тов или структурных белков лежит в основе раз­личных наследственных болезней (гемоглобино-зы, альбинизм, фенилкетонурия, галактоземия, гемофилия и многие другие). Нарушение какой-либо ферментативной функции чаще всего свя­зано не с отсутствием соответствующего белка -фермента, а с образованием патологически из­мененного неактивного продукта.

11.6.3. Причины, механизм и последствия повышенного распада тканевых белков

Наряду с синтезом в клетках организма по­стоянно происходит деградация белков под дей­ствием протеиназ. У здорового взрослого чело­века процессы распада и синтеза белка уравно­вешены, т.е. имеется азотистое равновесие. При этом суточная деградация белка составляет 30-40 г. Обновление белков за сутки у взрослого человека составляет 1-2% от общего количества белка в организме и связано преимущественно с деградацией мышечных белков [Марри Р. и со-авт., 1993], при этом 75-80% освободившихся аминокислот вновь используется для синтеза.

У детей и беременных женщин синтез белка преобладает над его распадом, вследствие этого количество азота, поступающего в организм, превалирует над общим количеством экскрети-руемого азота (положительный азотистый ба­ланс). При патологии распад белка может пре­валировать над синтезом и азота поступает в организм меньше, чем выделяется (отрицатель­ный азотистый баланс). Превалирование про­цессов деградации белка над синтезом наблюда­ется при инфекционной лихорадке, обширных травмах, ожогах и воспалительных процессах, прогрессирующем злокачественном опухолевом росте, некоторых эндокринных заболеваниях (са­харный диабет, гипертиреоз), при тяжелом эмо­циональном стрессе, обезвоживании, белковом голодании, лучевой болезни. В механизме уси­ленного распада белков при многих из перечис­ленных состояний лежит повышенная продук­ция катаболических гормонов.

Азотистое равновесие нарушается (отрица­тельный азотистый баланс) при гиповитамино-зах А, С, Bj, В₂, В₆, РР при дефиците фолиевой кислоты. Следствием отрицательного азотисто­го баланса являются дистрофические изменения в органах, похудание, в детском возрасте - за­держка роста.

11.6.4. Нарушение обмена аминокислот

Аминокислоты поступают в кровь и ткани из пищеварительного тракта; кроме того, они обра­зуются при деструкции тканевых белков под действием внутриклеточных катепсинов (проте­иназ).

Основная часть аминокислот используется в организме в качестве строительных блоков при синтезе белков. Кроме того, аминокислоты ис­пользуются для синтеза пуриновых и пирими-диновых оснований, гормонов, тема, различных биологически активных пептидов (интерлейки-ны, факторы роста и т.д.), меланина, глюкозы, жирных кислот и ряда других веществ. Глицин и глутамат играют роль нейромедиаторов в ЦНС. Аминокислоты, не использованные для выше­упомянутых целей, подвергаются окислению до С0₂ и Н₂0 с освобождением энергии. В норме при окислении аминокислот освобождается 10-15% образующейся в организме энергии. Окис­ление аминокислот усиливается при избыточном поступлении их в организм, при голодании, са­харном диабете, гипертиреозе, снижении синте­за белков и некоторых других состояниях.

Окислению аминокислот предшествует от­щепление от них аминогруппы и превращение в а-кетокислоты. Согласно существующим пред­ставлениям дезаминирование аминокислот осу­ществляется в два этапа. Первоначально проис­ходит перенос аминогруппы аминокислоты на а-кетоглутаровую кислоту (трансаминирова-ние). В результате образуются глутаминовая кислота и та или иная кетокислота (например, из аланина - пировиноградная).

Процесс трансаминирования катализируется трансаминазами, коферментом которых являет­ся пиридоксальфосфат. Образовавшаяся при этом процессе глутаминовая кислота подвергается окислительному дезаминированию, т.е. отщеп­лению аминогруппы под действием глутаматде-гидрогеназы с образованием иона аммония (NH₄⁺) и ct-кетоглутаровой кислоты, которая может сно­ва вступить в реакцию трансаминирования или окислиться в цикле трикарбоновых кислот. Ке-токислоты, образующиеся при трансаминирова-нии (например, пировиноградная), также могут окислиться до С0₂ и Н₂0 подобно глюкозе и жирным кислотам. Поскольку реакции транса­минирования и окислительного дезаминирова-ния могут идти как в прямом, так и в обратном направлении, то они играют роль не только в превращении аминокислот в кетокислоты, но и в образовании из кетокислот ряда заменимых аминокислот в том случае, если организм испы­тывает в них потребность. Кроме того, кетокис­лоты могут быть использованы для синтеза глю­козы.

Нарушение процесса трансаминирования в целом организме происходит при гиповитами­нозе В₆, при недостатке сс-кетокислот (голодание, сахарный диабет). Нарушение трансаминирова­ния в отдельных органах, например в печени, происходит при некрозе клеток, что сопровож­дается выходом трансаминаз в кровь. Такое же явление имеет место при инфаркте миокарда. В поврежденных клетках может быть нарушен синтез белковой части трансаминаз.

Процесс окислительного дезаминирования снижается не только в связи с ослаблением трансаминирования, но и при гипоксии, гипо-витаминозах В₂, РР, С, белковом голодании.

Нарушение процессов трансаминирования и окислительного дезаминирования аминокислот ограничивает их использование для синтеза глю­козы, жирных кислот, заменимых аминокислот, а также их окисление с освобождением энергии. При этом повышается содержание свободных аминокислот в сыворотке крови и в моче (ги-пераминоацидемия и гипераминоацидурия), снижается синтез мочевины. Такие нарушения особенно выражены при обширных повреждени­ях гепатоцитов (вирусные и токсические гепа­титы и др.), так как в этих клетках метаболизм аминокислот происходит наиболее интенсивно.

Наряду с вышеупомянутой внепочечной ги-пераминоацидурией, обусловленной усиленным

поступлением аминокислот из крови в мочу, су­ществует почечная форма гипераминоациду-

рии, связанная с нарушением реабсорбции ами­нокислот в почечных канальцах, при этом со­держание аминокислот в сыворотке крови нор­мально или даже понижено (см. гл. 18). Гипер­аминоацидурия (физиологическая) может наблю­даться у детей раннего возраста в связи с функ­циональной неполноценностью (незрелостью) эпителия почечных канальцев; у беременных женщин повышается экскреция с мочой гисти-дина и ряда других аминокислот.

Одним из путей метаболизма аминокислот является их декарбоксилирование, которое со­стоит в отщеплении от аминокислоты С0₂. В ре­зультате образуются биогенные амины: гиста-мин - из гистидина, серотонин - из 5-окситрип-тофана, тирамин - из тирозина, у-аминомасля-ная кислота (ГАМК) - из глутаминовой, дофа­мин - из диоксифенилаланина и некоторые дру-

Этот процесс катализируется декарбоксила-зами, коферментом которых является пиридок­сальфосфат (витамин В_в); при его дефиците об­разование биогенных аминов снижается. В час­тности, уменьшается образование у-аминомасля-ной кислоты, которая является основным тор­мозным нейромедиатором, как следствие этого наблюдается частое развитие судорог. Биогенные амины обладают высокой физиологической ак­тивностью. Наряду с ГАМК, серотонин и дофа­мин являются также нейромедиаторами в ЦНС, их повышенное или пониженное содержание в ткани мозга играет роль в патогенезе некоторых форм нейропатологии (нервной депрессии, пар­кинсонизма, шизофрении). Повышенное образо­вание в организме серотонина, наиболее выра­женное при карциноиде (опухоль, развивающа­яся из энтерохромафинных клеток кишечника), сопровождается спазмом мускулатуры бронхов и кишечника, диареей, усилением агрегации тромбоцитов; кроме того, серотонин является мощным вазоконстриктором. Хорошо известна роль гистамина в появлении болевых ощущений, развитии воспаления и аллергических реакций, в том числе анафилактического шока.

Устранение избытка биогенных аминов про­исходит при участии аминооксидаз, которые катализируют превращение их в альдегиды пос­ле отщепления аминогруппы в виде NH₃. Серо-тонин превращается в оксииндолилуксусную кислоту, которая выделяется с мочой.

Наследственные нарушения обмена некото­рых аминокислот. Существуют многочисленные заболевания, обусловленные нарушением мета­болизма аминокислот. С расстройствами мета­болизма фенилаланина связано заболевание фе-нилкетонурией. К этому приводит мутация гена, необходимого для образования фермента фенил-аланингидроксилазы, при участии которой про­исходит превращение фенилаланина в тирозин. При отсутствии данного фермента наблюдается накопление в организме фенилаланина и проме­жуточных продуктов его метаболизма - фенил-пировиноградной, фенилуксусной и фенилмолоч-ной кислот, которые оказывают токсическое дей­ствие на мозг ребенка. Фенилпируват выделяет­ся с мочой, где его можно обнаружить. Основ­ные проявления фенилкетонурии - умственная отсталость, психозы, судорожные припадки, эк­зема, мышиный запах [Марри Р. и соавт., 1993]. Предотвратить развитие болезни можно только ранним переводом ребенка на диету с очень низ­ким содержанием фенилаланина. Болезнь насле­дуется по аутосомно-рецессивному типу.

Одним из заболеваний, обусловленных нару­шением метаболизма тирозина, является алкап-тонурия. Развитие ее связано с генетически обус­ловленным дефицитом фермента оксидазы гомо-гентизиновой кислоты, которая является одним из продуктов метаболизма тирозина. В связи с указанным дефектом гомогентизиновая кислота в большом количестве выделяется с мочой, при­давая ей темно-коричневую окраску. Кроме того, гомогентизиновая кислота накапливается в со­единительной и хрящевой тканях, также обус­ловливая их темное окрашивание (охроноз). Может развиться артрит. Передача дефектного гена осуществляется по аутосомно-рецессивно­му типу. Нарушением метаболизма тирозина обусловлены и такие заболевания, как тирози-ноз (тирозинемия) и альбинизм.

Гистидинемия - заболевание, связанное с за­медлением превращения гистидина в уроканат вследствие дефицита фермента гистидазы. В

крови и моче обнаруживается повышенное со­держание гистидина. Большинство больных ги-стидинемией характеризуются умственной отста­лостью и дефектами речи. Заболевание наследу­ется по аутосомно-рецессивному типу.

Цистиноз - наследственное заболевание, ха­рактеризующееся отложением кристаллов цис-тина во многих тканях и органах, что связыва­ют с нарушением функции лизосом. В моче по­вышено содержание всех аминокислот. Леталь­ный исход наступает в раннем детском возрасте вследствие развития острой почечной недоста­точности.

11.6.5. Нарушение конечного этапа обмена белка и аминокислот

Конечным продуктом обмена белка и амино­кислот является мочевина, выделяющаяся из организма с мочой. Синтез мочевины осуществ­ляется гепатоцитами в орнитиновом цикле. Об­разование мочевины имеет большое физиологи­ческое значение, так как благодаря этому про­цессу происходит обезвреживание высоко ток­сичного продукта - аммиака, отщепляющегося от аминокислот при их дезаминировании, а так­же поступающего в кровь из кишечника. Обезв­реживание аммиака, образующегося в клетках различных органов, в том числе в мозге, дости­гается путем реакции амидирования, т.е. при­соединение его к аспарагиновой и в особенности глутаминовой кислотам с образованием аминов аспарагина и глутамина. Процесс амидирования, так же как и образование мочевины, идет с по­треблением энергии, источником которой явля­ется АТФ.

Синтез мочевины понижается при длитель­ном белковом голодании (недостаток ферментов), при заболеваниях печени (циррозы, острые ге­патиты с повреждением большого числа гепато-цитов, отравление печеночными ядами), а так­же при наследственных дефектах синтеза фер­ментов, участвующих в орнитиновом цикле об­разования мочевины (карбамилфосфатсинтетазы, аргининсукцинатсинтетазы и аргининсукцинат-лиазы). При нарушении синтеза мочевины ко­личество ее в крови и моче снижается и нарас­тает содержание аммиака и аминокислот, т.е. резидуального азота (продукционная гиперазо­темия). Гипераммониемия играет важную роль в патогенезе печеночной энцефалопатии и комы.

Избыток аммиака может в некоторой степени устраняться за счет повышенного образования глутамина и присоединения к а-кетоглутаровой кислоте, которая при этом превращается в глу-таминовую, и ее окисление в цикле трикарбоно-вых кислот резко снижается. Вследствие этого снижается образование АТФ.

Другой причиной накопления небелковых азотистых продуктов в крови (креатинин, моче­вина) является нарушение выделительной фун­кции почек при острой и хронической почечной недостаточности или при нарушении проходи­мости мочевыводящих путей. Возникающая в данном случае гиперазотемия называется ретен-ционной. При этом концентрация остаточного азота в крови возрастает до 140-215 ммоль/л, а содержание небелковых азотистых продуктов в моче снижается. Ретенционная гиперазотемия является одним из факторов, играющих роль в развитии уремической комы.

Возможно развитие смешанной (комбиниро­ванной) формы гиперазотемии, при которой повышенный распад белка в тканях сочетается с недостаточным выведением азотистых продук­тов с мочой. Такое сочетание возможно при ост­рой почечной недостаточности, развившейся на почве септического аборта, или обширном сдав-лении тканей (синдром раздавливания). К ком­бинированной форме гиперазотемии относится гипохлоремическая гиперазотемия, возникаю­щая при неукротимой рвоте, стенозе приврат­ника и профузных поносах.