11.7. Патофизиология обмена нуклеиновых кислот

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) яв­ляется главной составной частью хромосом. Спе­цифика ее структуры определяет возможность передачи наследственной информации от роди­телей потомству и от исходной клетки к дочер­ним в процессе деления. На молекуле ДНК осу­ществляется синтез всех видов РНК (транскрип­ция), в том числе информационной РНК, кото­рая является матрицей для синтеза специфичес­ких для данного организма белков.

В обмене нуклеиновых кислот можно выде­лить следующие этапы: 1) расщепление посту­пающих с пищей нуклеопротеидов в кишечнике с последующим всасыванием в кровь продуктов

их гидролиза; 2) эндогенный синтез ДНК и РНК; 3) распад нуклеиновых кислот под действием внутриклеточных нуклеаз с образованием конеч­ных продуктов их обмена и выведением из орга­низма.

Нарушение усвоения поступающих с пищей нуклеиновых кислот и продуктов их гидроли­за не имеет существенного значения, так как все высокоорганизованные существа способны синтезировать необходимые для них нуклеино­вые кислоты из имеющихся в клетках метабо­литов. Поступившие из кишечника в кровь нук-леотиды, пуриновые и пиримидиновые основа­ния не включаются ни в синтезируемые нукле­иновые кислоты, ни в пуриновые и пиримиди­новые коферменты, такие как АТФ и НАД, а расщепляются с образованием конечных продук­тов - мочевой кислоты и мочевины. Но при па­рентеральном введении нуклеозидов и нуклео-тидов они включаются в молекулы ДНК и РНК.

11.7.1. Нарушение эндогенного синтеза днк и рнк

Образование новых молекул ДНК и РНК про­исходит не только в растущем организме, но и у взрослого человека. Об этом свидетельствует включение введенного в организм радиоактив­ного изотопа фосфора (³²Р) в их молекулы. Син­тез ДНК наиболее интенсивно протекает в тех тканях, где постоянно происходит регенерация клеток (костный мозг, слизистая желудочно-кишечного тракта и др.). Перед вступлением соматической клетки в митоз (в фазе S митоти-ческого цикла) количество ДНК в ядре удваива­ется, что является необходимым условием удво­ения числа хромосом. Синтез новых молекул РНК происходит во всех клетках, но наиболее интенсивно он протекает в органах, синтезиру­ющих большое количество белков (костный мозг и лимфоидные органы, печень, слизистая же­лудка и кишечника, поджелудочная железа).

Для осуществления синтеза нуклеиновых кислот необходимо присутствие в клетках дос­таточного количества пуриновых и пиримиди-новых оснований, рибозы и дезоксирибозы, а также макроэргических фосфорных соединений. Материалом для синтеза пуриновых и пирими-диновых оснований являются одноуглеродные фрагменты некоторых аминокислот и их произ­водных (аспарагиновая кислота, глицин, серии, глутамин), а также аммиак и С0₂ (рис. 99). Ри-боза образуется из глюкозы в пентозном цикле, в дальнейшем она может превращаться в дезок-сирибозу.

Наиболее выраженные нарушения синтеза ДНК имеют место при дефиците фолиевой кис­лоты и витамина В₁₂.

При дефиците фолиевой кислоты наруша­ется использование одноуглеродных фрагментов аминокислот для синтеза пуриновых и пирими-диновых оснований.

Витамин В₁₂ необходим для образования не­которых коферментных форм фолиевой кисло­ты, при дефиците которых нарушается превра­щение диоксиуридинмонофосфата в дезоксити-мидилат посредством метилирования при помо­щи N⁵, N¹⁰- метилентетрагидрофолата в реакции, катализируемой тимидилатсинтетазой. В резуль­тате нарушается синтез тимидина, что лимити­рует образование новых молекул ДНК. Синтез РНК при дефиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты не нарушается. Пониженное образова­ние ДНК тормозит вступление клеток в митоз вследствие удлинения синтетической фазы ми-тотического цикла. Задержка митозов ведет к замедлению клеточных делений, в результате тормозится процесс физиологической регенера­ции в костном мозге и в других быстро обновля­ющихся тканях. Задержка митозов сопровожда­ется увеличением размеров клеток, что, по-ви-цимому, связано с удлинением интерфазы. Наи­более демонстративно эти изменения выражены в кроветворной ткани костного мозга", появля­ются гигантские эритробласты - мегалобласты, при созревании их образуются эритроциты боль­ших размеров - мегалоциты. Обнаруживаются также увеличенные в размерах миелоциты, ме-тамиелоциты и более зрелые гранулоциты. Ги­гантские клетки появляются и в других тканях: слизистой языка, желудка и кишечника, влага­лища. Вследствие замедления процессов регене­рации развиваются тяжелая форма малокровия (пернициозная анемия), лейкопения и тромбо-цитопения, атрофические изменения в слизис­той пищеварительного тракта.

Дефицит витамина В₁₂ у человека возникает при длительной вегетарианской диете, при на­рушении его всасывания в кишечнике в связи с прекращением продукции внутреннего фактора Касла в желудке, при атрофии его слизистой в результате повреждения аутоантителами; други-

ми причинами развития гиповитаминоза В ^мо­гут быть: гастрэктомия, инвазия широким лен-тецом, хроническое воспаление подвздошной кишки, отсутствие в слизистой кишечника спе­цифических рецепторов, с которыми взаимодей­ствует комплекс внутреннего фактора с витами­ном В₁₂ (подробнее см. разд. 11.3.2).

Дефицит фолиевой кислоты возникает при длительном отсутствии в пище зеленых овощей и животных белков, у детей раннего возраста при вскармливании одним молоком (в нем со­держание фолиевой кислоты незначительно). Эндогенный дефицит фолиевой кислоты может развиться при нарушении всасывания ее в ки­шечнике (заболевание спру), нарушении депо­нирования (заболевания печени), повышенном расходовании (беременность, в случае если ис­ходные запасы витамина были понижены), при длительном лечении некоторыми лекарственны­ми препаратами (сульфаниламиды), при алкого­лизме (подробнее см. разд. 11.3.2).

Помимо гиповитаминоза В₁₂ и дефицита фо­лиевой кислоты, синтез ДНК нарушается при лучевой болезни и лечении цитостатическими препаратами, торможение синтеза РНК имеет место при лучевой болезни, белковом голодании, сахарном диабете. Кроме того, синтез нуклеино­вых кислот нарушается при дефиците цинка, так как ионы Zn²⁺ входят в состав ДНК- и РНК-по-лимераз.

11.7.2. Нарушения конечного этапа

обмена нуклеиновых кислот

Наряду с синтезом в тканях постоянно про­исходит распад нуклеиновых кислот под действи­ем клеточных нуклеаз, нуклеозидаз и ряда дру-гих ферментов. Освободившиеся из молекул ДНК и РНК пуриновые и пиримидиновые основания могут снова использоваться для синтеза нукле­иновых кислот и пуриновых и пиримидиновых коферментов (АТФ, НАД). Большая часть осно­ваний метаболизируется до конечных продуктов. Конечным продуктом превращений пиримиди­новых оснований является мочевина, а пурино­вых - мочевая кислота. Поскольку мочевая кис­лота не образуется при других видах обмена, она считается специфическим конечным про­дуктом обмена нуклеиновых кислот. Местом образования мочевой кислоты является печень, откуда она поступает в кровь и мочу. Нормаль­ное содержание мочевой кислоты в крови колеб­лется в пределах 0,12-0,46 ммоль/л; с мочой у здорового взрослого человека выделяется 0,6 г/сут мочевой кислоты и ее солей.

Повышенное содержание мочевой кислоты в крови - гиперурикемия может являться резуль­татом:

1) избыточного поступления в организм пи­щевых продуктов с высоким содержанием нук­леиновых кислот (печень, почки, икра и др.) (алиментарная гиперурикемия);

2) нарушения экскреции мочевой кислоты и уратов с мочой при почечной недостаточности, болезни Гирке - ретенционная гиперурикемия;

3) повышенной деградации нуклеиновых кис­лот в тканях (при лучевой болезни, раке, пнев­монии, псориазе, гемолитической анемии ново­рожденных, а также при голодании и тяжелой мышечной работе и др.); в этих случаях гипер­урикемия называется продукционной.

Гиперурикемия, кроме того, может развить­ся при генетически обусловленном нарушении активности ряда ферментов, участвующих в пу-риновом обмене, что лежит в основе развития синдрома Леша - Нихана, подагры, мочекамен­ной болезни, а также некоторых иммунодефи-цитных состояний.

Синдром Леша - Нихана (Х-сцепленная пер­вичная гиперурикемия). Болеют только мальчи­ки. Болезнь проявляется уже в раннем возрасте хореоатетозом и спастическим церебральным параличом, отставанием моторного и умствен­ного развития. Характерным признаком синд­рома Леша - Нихана является членовредитель­ство (откусывание губ, пальцев). Кроме того, больные имеют симптомы подагры (гиперурике­мия, повышенное выделение солей мочевой кис-

лоты с мочой, образование камней в почках, от­ложение солей мочевой кислоты в суставы, ост­рый артрит). В основе заболевания лежит пол­ное отсутствие активности фермента гипоксан-тин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, что ве­дет к повышенной продукции уратов. Патогенез неврологических расстройств при этом заболе­вании невыяснен.

Подагра (от греч. podagra - капкан, боль в ногах) - заболевание, характеризующееся гипер-урикемией и отложением солей мочевой кисло­ты (уратов) в различных тканях, преимуществен­но в области суставных хрящей, околосуставных тканей и в почках. Кристаллы уратов фагоцити­руются нейтрофилами, что сопровождается вы­делением в окружающие ткани лизосомальных ферментов и активных радикалов кислорода. Кроме того, повышается активность фактора Хагемана, что ведет к активации кининовой си­стемы и системы комплемента. Как следствие этих явлений возникает острое воспаление (ост­рый подагрический артрит), сопровождающее­ся резкими болями. В дальнейшем воспаление приобретает хронический характер. Поражают­ся наиболее часто мелкие суставы ног, реже го­леностопные и коленные, а также пальцы рук. Отложения кристаллов с последующим разви­тием воспаления в окружающих тканях приво­дит к образованию подагрических узлов. Может развиться почечная недостаточность вследствие инфильтрации ткани почек уратами.

По этиологии различают подагру первичную и вторичную.

Первичная подагра является наследствен­ным, сцепленным с Х-хромосомой рецессивным заболеванием; болеют мужчины. Генетический дефект обусловливает резкое повышение актив­ности фермента 5-фосфорибозил-1-пирофосфат-синтетазы (ФРПФ-синтетазы) или частичную потерю активности фермента гипоксантин-гуа-нин-фосфорибозил-трансферазы. В том и другом случае происходит избыточное образование и повышенная экскреция уратов.

Вторичная подагра обусловлена длительно существующей гиперурикемией приобретенного характера, связанной с повышенной продукци­ей в тканях или нарушенной экскрецией моче­вой кислоты и ее солей. Факторами риска при развитии вторичной подагры являются, кроме вышеупомянутых, лечение цитостатиками и диуретиками, алкоголизм, отравление свинцом,

постоянное употребление пищи, богатой нукле­иновыми кислотами. Болеют как мужчины, так и женщины, но у последних она возникает не­сколько реже, что связывают с защитной функ­цией эстрогенов, стабилизирующих лизосомы нейтрофилов и других повреждаемых клеток.

Очень интересными являются данные о вли­янии гиперурикемии на формирование личнос­ти. В настоящее время можно считать доказан­ным наличие прямой корреляционной связи между уровнем мочевой кислоты в крови инди­вида и его интеллектуальными возможностями [Эфроимсон В.П., 1984]. Среди лиц, имевших аномалии пуринового обмена и страдавших по­дагрой, немало гениальных личностей, оставив­ших значительный след в истории человечества, - Микеланджело Буонарроти, Мартин Лютер, Петр Великий, Карл XII, Чарлз Диккенс и др.