- •Молекулярные механизмы воспаления
- •Классификация повреждающих факторов
- •Медиаторы воспаления
- •Биохимические изменения при воспалении
- •Белки острой фазы
- •Дефекты белков неферментной природы
- •Первичные гипопротеинемии
- •Вторичные гипопротеинемии
- •Изменения фракции глобулинов
- •Дефекты белков свертывания крови
- •Гемоглобинопатии
- •Энзимопатии
- •Первичные энзимопатии
- •Вторичные энзимопатии
- •Энзимопатии углеводнго обмена
- •Энзимопатии липидного обмена
- •Энзимопатии обмена аминокислот
- •Врожденные нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов
- •Нарушение обмена порфиринов
- •Основные механизмы эдокринопатий
- •Несахарный диабет
- •Болезнь Аддисона
- •Синдром Кушинга
- •Синдром Конна
- •Гипертериоз
- •Гипотиреоз
- •Нарушения углеводного обмена Гликемия и ее регуляция
- •Гипогликемия в детском возрасте
- •Сахарный диабет
- •Гликогенозы
- •Агликогеноз
- •Непереносимость лактозы
- •Нарушения метаболизма фруктозы
- •Нарушения липидного обмена Нарушения переваривания и всасывания липидов
- •Дислипопротеинемии
- •Желчнокаменная болезнь
- •Гиперхолестеролемия
- •Биохимические аспекты атеросклероза
- •Биохимические основы лечения атеросклероза
- •Эффекты некоторых гиполипидемических препаратов
- •Нарушение липидного обмена при ожирении
- •Нарушение липидного обмена при голодании
- •Нарушения метаболизма аминокислот
- •Фенилкетонурия
- •Нарушения метаболизма тирозина
- •Нарушения синтеза и выведения мочевины
- •Биохимические основы лабораторной диагностики
- •Биохимические основы патологических состояний
- •Основные причины заболеваний
- •Биохимические исследования в клинике
- •Спектр клинико-биохимических исследований
- •Порядок проведения биохимических исследований
- •Взятие материала
- •Образцы, используемые для биохимических исследований
- •Трактовка результатов
- •Способы выражения биохимических результатов
- •Вариабельность результатов исследований
- •Исследования мочи, выполняемые вне лабораторий
Нарушения синтеза и выведения мочевины
Несмотря на постоянную продукцию аммиака в различных тканях, его концентрация в крови низкая (100-200 мкг/л). Это связано с высокой токсичностью этого соединения, а следовательно, с необходимостью его эффективного связывания и выведения из организма. В норме печень быстро захватывает аммиак из портальной крови практически освобождая ее от этого соединения. Одной из причин токсичности аммиака на молекулярном уровне является его способность восстановительно аминировать -кетоглутарат в глутамат и превращать глутамат в глутамин. Ферменты глутаматдегидрогеназа и глутаминсинтетаза, катализирующие эти реакции, наиболее активны в ткани головного мозга. В результате -кетоглутарат отвлекается от участия в цикле трикарбоновых кислот. Это приводит к двум негативным последствиям: 1) к замедлению регенерации оксалоацетата и, как следствие, к накоплению ацетил-КоА и через него к кетонемии и ацидозу; 2) к ослаблению потока протонов и электронов в цепи тканевого дыхания и снижению продукции АТФ прежде всего для клеток головного мозга.
Снижение концентрации глутамата в результате глутаминсинтетазной реакции приводит к уменьшению концентрации ГАМК, которая является главным нейромедиатором торможения.
Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение его содержания в крови – гипераммониемию. Причинами гипераммониемии могут являться как генетические дефекты ферментов синтеза мочевины (орнитинового цикла) в печени, так и вторичные поражения печени в результате цирроза, гепатита и других заболеваний. Гипераммониемия сопровождается появлением следующих симптомов – тошнота, повторяющаяся рвота, головокружение, судороги, потеря сознания, отек мозга (в тяжелых случаях), отставание умственного развития (при хронической, врожденной форме).
Описаны несколько вариантов первичной гипераммониемии, обусловленные врожденными дефектами ферментов орнитинового цикла:
Гипераммониемия I типа – дефект карбамоилфосфатсинтетазы I.
Гипераммониемия II типа – дефект орнитинкарбамаилтрансферазы.
Цитруллинемия – отсутствие аргининосукцинатсинтетазы.
Аргининосукцинатацидурия – дефект аргининосукцинатлиазы.
Гипераргининемия – дефект аргиназы.
Полная потеря активности хотя бы одного из ферментов орнитинового цикла мочевинообразования приводит к летальному исходу.
Вторичные (приобретенные) гипераммониемии возникают при поражениях печени, когда ее функции, в том числе и мочевинообразование, снижаются. Это приводит к накоплению аммиака в организме, так как только в гепатоцитах присутствует весь набор ферментов для синтеза мочевины. При циррозе печени развиваются коллатерали между портальной и нижней полой венами, аммиак попадает в общий кровоток и вызывает интоксикацию. При усилении катаболических процессов (обширные травмы, опухоли, кахексия) печень перегружается поступающим аммиаком, который не успевает превратиться в мочевину.
Лечение пациентов с дефектами орнитинового цикла в основном направлено на снижение концентрации аммиака в крови за счет малобелковой диеты, введение в рацион кетоаналогов аминокислот и стимуляцию выведения аммиака в обход нарушенных реакций. Это достигается путем связывания и выведения аммиака в составе фенилацетилглутамина и гиппуровой кислоты, а также повышением концентрации промежуточных метаболитов орнитинового цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), образующихся вне блокируемых реакций.
Назначение больным с дефектом карбамоилфосфатсинтетазы I в качестве пищевой добавки фенилацетата улучшает их состояние. При этом фенилацетат конъюгируется с глутамином, образуя фенилглутамин, который экскретируется почками. Аналогичный эффект оказывает введение бензоата, который связывает молекулу глицина с образованием гиппуровой кислоты. Гиппурат выводится с мочой, обеспечивая выведение азота из организма. При гипераммониемии II типа (дефект орнитинкарбамоилтрансферазы) назначение больших доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из аспартата, что также способствует выведению азота из организма. Введение больших доз аргинина при аргининосукцинатурии активизирует регенерацию орнитина и выведение азота в составе цитруллина и аргининосукцината.