5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Психиатрия_Национальное_руководство,_2_е_изд_Александровский_Ю_А

тиопроперазин®, зуклопентиксол), так и избирательным, в виде воздействия на галлюцинаторно-параноидные расстройства (галоперидол, трифлуоперазин).

• Противорецидивная (профилактическая) терапия. С этой целью назначают депонированные формы препаратов, особенно у больных с плохим медикаментозным комплаенсом, либо небольшие или средние дозы препаратов для получения дезингибирующего (антинегативного) эффекта, из числа тех средств,

высокие дозы которых применяются для купирования острых психотических нарушений (флупентиксол, зуклопентиксол). При этом виде терапии рекомендовано также назначение так называемых малых нейролептиков

(тиоридазина, перициазина, алимемазина, сульпирида), психотропная активность которых состоит из воздействия на проявления депрессивного полюса и диссомнические расстройства. • Преодоление терапевтической резистентности к атипичным антипсихотикам при купировании острых психотических состояний. С

этой целью применяют, как правило, парентеральные формы традиционных антипсихотиков, обладающих глобальным (хлорпромазин, левомепромазин и др.) и

селективным (галоперидол, трифлуоперазин) антипсихотическим действием. Побочные эффекты АПП указаны в табл. 29.11 (адаптировано из руководства Энна С.Д., Койла Дж.Т., 2007). Эти ЛС вызывают различные побочные эффекты, характер которых зависит от особенностей фармакологического профиля каждого препарата. Антипсихотики с более выраженным холинолитическим действием чаще вызывают нарушения аккомодации, запоры, сухость во рту,

задержку мочи. Седативный эффект более свойственен антипсихотикам с выраженным антиги-стаминным действием, а ортостатическая гипотензия -

средствам, блокирующим α1-адренорецепторы. Побочные эффекты в половой сфере преимущественно связаны с холино- и адреноблокирующими свойствами этих препаратов, а также с увеличением секреции гормона пролактина вследствие дофаминергической блокады (аменорея или дисменорея, галакторея, набухание и болезненность грудных желез).

Таблица 29.11. Основные побочные эффекты антипсихотиков I поколения

Части организма	Побочные эффекты
ЦНС	Нарушения	терморегуляции.	Экстрапирамидные
	расстройства. ЗНС.
	Сонливость.
	Эпилептические припадки
			1670

Медицинские книги

@medknigi

Сердечно-сосудистая система	Изменения на ЭКГ. Ортостатическая гипотензия.
	Тахикардия
Кожа	Аллергические реакции.
	Повышение светочувствительности кожи
Эндокринная система	Аменорея. Галакторея.
	Сексуальная дисфункция. Повышение массы тела
Пищеварительная система	Холестатическая желтуха. Запоры
Гематологическая система	Агранулоцитоз. Лейкопения
Орган зрения	Нарушение аккомодации. Пигментный ретинит
Мочевыделительная система	Задержка мочи

Наиболее серьезные побочные эффекты типичных нейролептиков - нарушения двигательной функции. Именно они - наиболее частая причина отказа больных от приема препаратов. К трем основным побочным эффектам терапии, связанным с влиянием на моторную сферу, относят ранние экстрапирамидные синдромы,

позднюю дискинезию и ЗНС.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС) связаны с блокадой D2-рецепторов в базальных ганглиях. К ним относят дистонию, нейролептический паркинсонизм и акатизию. Проявления острой дистонической реакции (ранней дискинезии):

внезапно развивающиеся гиперкинезы, окулогирные кризы, сокращения мышц лица и туловища, опистотонус. Эти нарушения дозозависимы и часто возникают через 2-5 дней терапии высокопотентными нейролептиками, такими как галоперидол и флуфеназин. Для купирования ранней дискинезии снижают дозу нейролептика и назначают антихолинергические препараты (бипериден,

тригексифенидил). Для нейролептического паркинсонизма характерны снижение способности к спонтанной моторике, гипо- и амимия, тремор покоя и ригидность.

Эти симптомы важно отличать от внешне сходных негативных расстройств при шизофрении, представленных эмоциональным отчуждением, притуплением аффекта и анергией. Для коррекции этих побочных эффектов показаны применение холинолитиков, снижение дозы нейролептика или его замена атипичным антипсихотиком. Акатизия проявляется внутренним беспокойством,

невозможностью долго оставаться на одном месте и потребностью постоянно двигать руками или ногами. Для ее купирования применяют холинолитики, а также центральные ß-адреноблокаторы (пропранолол).

1671

Медицинские книги

@medknigi

Поздняя дискинезия проявляется непроизвольными движениями любой группы мышц, чаще мышц языка и рта. Клинически различают ряд ее форм: дис-кинезию мышц щек, языка, рта (периодические сокращения жевательных мышц, создающие впечатления гримасничающего человека, язык может непроизвольно высовываться изо рта больного); тардивную дистонию и тардивную акатизию (пациент совершает хореоатетоидные движения головой, туловищем, верхними и нижними конечностями). Эту форму расстройств регистрируют преимущественно при длительном лечении традиционными нейролептиками и выявляют примерно у 1520% больных, принимавших их в качестве поддерживающей терапии (Джонс П.Б.,

Бакли П.Ф., 2004).

Вероятно, у части больных риск развития симптомов дискинезии повышен,

поскольку некоторые из них наблюдались в клинической картине шизофрении еще до «нейролептической эры». Кроме того, поздняя дискинезия описана у пожилых женщин и больных аффективными расстройствами. Предполагается, что поздняя дискинезия связана с увеличением числа дофаминовых рецепторов в стриатуме,

хотя в ее патогенез, вероятно, также вовлечены ГАМК-ергическая и другие нейромедиаторные системы. Эффективного универсального лечения таких побочных эффектов не существует. Поздняя дискинезия не поддается лечению холинолитиками. Назначение малых доз высокопотентных нейролептиков,

обладающих дофаминблокирующим действием, или витамина Е может оказывать умеренный благоприятный эффект при этих нарушениях. Наиболее эффективная мера при поздней дискинезии - снижение дозы типичного нейролептика или замена его атипичным антипсихотиком.

ЗНС, по современным данным, наблюдают примерно в 0,5% случаев ПФТ.

Вероятно, редкую частоту возникновения в настоящее время такого опасного для жизни больного осложнения можно объяснить широким внедрением в практику атипичных антипсихотиков, поскольку риск появления ЗНС при лечении этими средствами незначителен. Принято считать, что главная причина развития ЗНС -

избыточная блокада дофаминергической системы при терапии нейролептиками,

особенно после повышения дозы высокопотентного антипсихотика. Основные симптомы ЗНС - гипертермия, повышение тонуса скелетной мускулатуры и сухожильных рефлексов, нарушение сознания с переходом в кому. В анализе крови обнаруживаются лейкоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов,

активности печеночных трансаминаз; в анализе мочи отмечают наличие альбуминурии. Быстро наступают нарушения водного и электролитного баланса,

1672

Медицинские книги

@medknigi

что создает предпосылки для формирования отека головного мозга. ЗНС - острое состояние, требующее срочной госпитализации больного для интенсивной инфузионной терапии. В лечении ЗНС наиболее важны гидратация и симптоматическая терапия. В такой ситуации любые назначенные нейролептики требуют немедленной отмены. В некоторых случаях положительное действие оказывают агонисты дофаминовых рецепторов (например, бромокриптин) или миорелаксанты, хотя их эффективность не исследована. После устранения ЗНС не следует возобновлять прием нейролептика в течение как минимум 2 нед. В

дальнейшем возможно назначение низкопотентного антипсихотика,

предпочтительно препарата нового поколения. Дозу вновь назначенного средства следует наращивать крайне осторожно, контролируя состояние жизненно важных функций и лабораторные данные (анализы крови, мочи).

Типичные антипсихотики сравнительно редко вызывают опасные смертельные осложнения. Проявления передозировки преимущественно связаны с индивидуальным профилем антиадренергического и антихолинергического действия препарата. Поскольку эти средства обладают сильным противорвотным действием, для их устранения из организма показано промывание желудка, а не назначение рвотных средств. Артериальная гипотензия - как правило, следствие блокады адренорецепторов, и ее следует корригировать введением допамина и норадре-налина (эпинефрина). При нарушении сердечного ритма показано применение лидокаина.

29.4.6. Показания к назначению и особенности клинического действия атипичных антипсихотиков Современные работы содержат данные о преимуществах применения в

фармакотерапии второй и последующих генераций антипсихотических ЛС

(Мосолов С.Н. и др., 2002, 2012; Emsley R. et al., 2003). Различия в характере терапевтического эффекта того или иного препарата из этого ряда объясняют, как и в группе типичных нейролептиков, его индивидуальным профилем фармакологического воздействия. Атипичные антипсихотики, по мнению большинства исследователей, не менее эффективны, чем АПП, при лечении продуктивной симптоматики, но различаются между собой по профилю действия на те или иные расстройства, преобладающие в структуре психотического синдрома (Мосолов С.Н. и др., 2002). Так, были получены данные, что при равной общей антипсихотической эффективности для клозапина и оланзапина характерно несколько более выраженное глобальное (инцизивное) антипсихотическое

1673

Медицинские книги

@medknigi

действие, а для рисперидона и амисульприда - избирательное: антибредовое и антигаллюцинаторное (Мосолов С.Н. и др., 2012). Вместе с тем точка зрения о близкой эффективности антипсихотиков I и последующих поколений разделяется не всеми современными авторами (Lindstrem E., Levander S., 2006). Атипичные антипсихотики часто оказываются эффективными при лечении пациентов,

резистентных к терапии АПП. Однако исследования, подтверждающие этот эффект, имеют, как правило, целый ряд методологических недостатков. В

достаточной мере доказана лишь высокая эффективность клозапи-на при резистентных формах шизофрении, но не других атипичных нейролептиков

(Horacek J. et al., 2006).

Согласно результатам большого числа работ, атипичные антипсихотики эффективно воздействуют на негативную симптоматику. Тем не менее их влияние на негативные симптомы значительно менее выражено, чем воздействие на продуктивную симптоматику (Sartorius N. et al., 2003; Иванов М.В., Незнанов Н.Г., 2008, Данилов Д.С., 2009). Возможно, что атипичные нейролептики не влияют на первичную (обусловленную непосредственно самой болезнью) негативную

симптоматику и устраняют лишь так называемую вторичную негативную симптоматику благодаря как антипсихотическому действию, так и исчезновению ЭПС при переводе с АПП на АВП (Мазо Г.Э., Иванов М.В., Чомский А.Н., 2008), а

также редукции депрессивной симптоматики (Мосолов С.Н., 2002). Вместе с тем существуют данные, что у пациентов с первичной негативной симптоматикой эффективно применение амисульприда, но эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении (Moller H.J., 2004; Lecht et al., 2009). Сравнительные исследования действия на когнитивные функции АПП (в низких дозах) и АВП не выявили существенных различий (Goldberg T.E. et al., 2007). По данным метаанализа,

охватившего 150 двойных слепых исследований, амисульприд, клозапин,

оланзапин, и арипипразол оказались более эффективными, чем АПП, по способности редуцировать депрессивную симптоматику. Однако при длительном применении разницы между изучаемыми препаратами (оланзапином, кветиапином,

рисперидоном и зипрасидоном) выявлено не было (Lecht et al., 2009). По результатам метаанализа оланзапин, рисперидон и сертиндол продемонстрировали превосходство проти-ворецидивной эффективности над типичными нейролептиками (Haddad P.M., Sharma S.G., 2007). При приеме АВП пациенты в целом лучше соблюдают режим лечения, рецидивы заболевания происходят реже

(Peuskens J. et al., 2014).

1674

Медицинские книги

@medknigi

29.4.7. Побочные эффекты терапии атипичными антипсихотиками

Нарушения на ЭКГ. Нарушение проводимости, в первую очередь удлинение интервала Q-T, наиболее часто наблюдают при лечении клозапином, сертиндо-лом,

зипрасидоном. Сопутствующая патология в виде брадикардии, атриовен-

трикулярной блокады, гипотиреоза может способствовать появлению данного осложнения при терапии вышеуказанными препаратами. В настоящее время рекомендуют мониторирование ЭКГ приблизительно 1 раз в 3 мес у пациентов,

получающих поддерживающую терапию атипичными антипсихотиками.

Эндокринные нарушения. В настоящее время озабоченность вызывает способность АВП вызывать нейроэндокринные и метаболические побочные эффекты. Вопросы выявления, профилактики и коррекции этих нарушений рассмотрены в отдельной главе 30.

Агранулоцитоз может наблюдаться при лечении клозапином и оланзапином. По данным J. Geddes и соавт. (2000), его диагностировали в течение первых 3 мес у 1-

2% больных, принимавших эти препараты. В связи с этим рекомендуют еженедельный анализ крови у больных, принимающих эти средства, в течение первых 18 нед терапии и ежемесячный контроль в дальнейшем. Показано, что при снижении дозы вышеуказанных нейролептиков клинический анализ крови вновь возвращался к норме.

Вместе с тем следует отметить, что при соблюдении мониторинга как психического, так и физического состояния применение АВП является более безопасным, чем АПП.

29.4.8. Антипсихотики пролонгированного действия Антипсихотики пролонгированного действия заметно отличаются от перо-ральных

и инъекционных форм антипсихотиков короткого действия. Существуют пролонгированные формы антипсихотических препаратов, в которых действующее вещество связано с липидами эфирными цепями. Препараты вводят внутри мышечно в масляном растворе, который замедляет их всасывание. Из мышечной ткани препараты равномерно, малыми дозами поступают в кровь, что происходит постоянно в течение интервала между инъекциями. В организме пациентов,

которые получили множественные инъекции, препараты всасываются из нескольких участков одновременно. Терапевтическая концентрация антипсихотика достигается в течение более длительного времени, что требует более длительного времени для достижения ремиссии. Учитывая, что пролонгированные формы обладают длительным действием, перед первой инъекцией в целях оценки общей

1675

Медицинские книги

@medknigi

переносимости (например, аллергических реакций) необходимо дать тестовую дозу внутрь. Это позволяет свести к минимуму возможность развития длительной идиосинкразической реакции.

Галоперидола деканоат оказывает выраженное антипсихотическое и умеренное седативное действие. Дозу и длительность лечения определяют индивидуально, в

зависимости от тяжести состояния больного. При расчете дозы препарата необходимо учитывать дозы галоперидола или другого нейролептика,

применявшегося до этого. Галоперидола деканоат вводят внутримышечно в дозе

50-200 мг 1 раз в 2-4 нед. Максимальная концентрация галоперидола в сыворотке крови достигается к 3-9-му дню после инъекции, а затем постепенно снижается.

Терапевтический эффект пролонгированной формы может продолжаться до 6 нед.

Вызывает те же побочные эффекты, что и таблетированная форма галопери-дола,

однако следует отметить, что ЭПС возникают реже и имеют более мягкие проявления.

Зуклопентиксол деканоат обладает выраженным антипсихотическим и неспецифическим седативным эффектом, который ослабевает после нескольких недель лечения. Доза препарата 200 мг 1 раз в 2 нед эквивалентна дозе для приема внутрь 25 мг/сут. Показан для лечения острой и хронической шизофрении,

особенно с галлюцинациями, параноидным бредом и нарушениями мышления;

состояний ажитации, повышенного беспокойства, враждебности, агрессивности.

Побочные эффекты терапии: возможны ЭПС, поздняя дискинезия, ЗНС,

сонливость, головокружение, сухость во рту, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия, изменения печеночных проб.

Флупентиксол деканоат обладает выраженным антипсихотическим и некоторым активирующим (антиаутистическим) действием, а также при применении в низких дозах ослабляет вторичную депрессивную симптоматику. Доза 40 мг внутримышечно 1 раз в 2 нед эквивалентна ежедневному приему флупентиксола внутрь в дозе 10 мг. Побочные эффекты (особенно в начале лечения): поздняя дискинезия (редко), транзиторная бессонница, седативный эффект (при больших дозировках), незначительные изменения печеночных проб.

Флуфеназин деканоат по клиническому действию сходен с флуфеназином короткого действия. После внутримышечного введения максимальная концентрация достигается приблизительно через 24 ч. Флуфеназин проходит через гематоэнцефалический барьер, легко проникает через плацентарный барьер и не

1676

Медицинские книги

@medknigi

удаляется из организма гемодиализом. Побочные эффекты: дискинезии (в том числе поздняя), повышение внутриглазного давления, фотосенсибилизация,

аллергические реакции, галакторея, дисменорея, заторможенность, себорея.

Рисперидон пролонгированного действия в инъекциях рекомендуется для поддерживающего лечения больных шизофренией, особенно для пациентов с плохим комплаенсом. Препарат вводят в виде внутримышечных инъекций в дозе

25-50 мг каждые 2 нед. При начале терапии пациент должен дополнительно принимать пероральную форму рисперидона на протяжении как минимум 2 нед после первой инъекции. После внутримышечной инъекции основное высвобождение рисперидона начинается через 3 нед, поддерживается с 4-й по 6-ю

неделю и снижается к 7-й неделе. Терапевтические концентрации сохраняются до

4-6-й недели после последней инъекции препарата. Фаза элиминации завершается примерно через 7-8 нед после последней инъекции. Побочные эффекты: депрессия,

усталость, ЭПС (в дозе до 50 мг их частота сопоставима с плацебо), увеличение массы тела, артериальная гипотензия, тахикардия, обморок, периферические отеки,

галакторея, аменорея, гинекомастия, нарушения менструального цикла, нарушения сексуальной функции, нарушение эякуляции, снижение либидо, импотенция,

увеличение или уменьшение количества лейкоцитов или тромбоцитов, повышение активности печеночных ферментов, кожная сыпь, зуд, реакция в месте инъекции.

Палиперидона пальмитат в настоящее время представлен в виде внутримышечных инъекций месячного (Ксеплион♠) и

трехмесячного (Тревикта♠) действия. После внутримышечного введения препараты депонируются в мышечных волокнах, медленно растворяются,

гидролизуются до действующего вещества палиперидона, который постепенно поступает в системный кровоток. Кратность внутримышечного введения палиперидона (Ксеплиона♠) - 1 раз в 4 нед, при этом не требуется «прикрытия» палиперидоном пероральной формы. Максимум концентрации отмечается через

13-14 дней после введения в дельтовидную мышцу и через 13-17 дней - в

ягодичную мышцу. Медиана периода полувыведения палиперидона (Ксеплиона♠) в

дозе 50-150 мг колеблется в интервале 25-49 дней. Начальная доза палиперидона

(Ксеплиона♠) составляет 150 мг в 1-й день и 100 мг через неделю (обе инициирующие инъекции вводят в дельтовидную мышцу, что позволяет быстрее достичь терапевтической концентрации, чем при введении в ягодичную мышцу).

Затем делают ежемесячные поддерживающие инъекции пали-перидона

(Ксеплиона♠) в рекомендуемой дозе 75 мг в дельтовидную или ягодичную мышцу,

1677

Медицинские книги

@medknigi

но эффект может достигаться от введения меньших или больших доз в диапазоне

50-150 мг ежемесячно. В зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности поддерживающую дозу палиперидона (Ксеплиона♠) можно корректировать ежемесячно. Следует избегать пропуска месячного срока инъекции, однако, если это невозможно, поддерживающую инъекцию палипери-

дона (Ксеплиона♠) можно сделать на 7 дней раньше или позже запланированного срока. При переводе на палиперидон (Ксеплион♠) с любых таблетированных нейролептиков рекомендована указанная ранее схема с использованием нагрузочных доз 150 и 100 мг в 1-й и 8-й день соответственно; при переводе с других пролонгированных нейролептиков палиперидон (Ксеплион♠) назначают сразу в поддерживающей дозе вместо инъекции предшествующего препарата. При переводе с рисперидона 25, 37,5 или 50 мг 1 раз в 2 нед эквивалентные дозы палиперидона (Ксеплиона♠) составляют 50, 75 или 100 мг 1 раз в месяц.

Кратность внутримышечного введения палиперидона (Тревикты♠) составляет 1 раз в 3 мес. Максимум концентрации отмечается через 30-33 дня после инъекции,

причем при введении в дельтовитную мышцу этот показатель на 11-12% выше, чем при введении в ягодичную мышцу. Медиана периода полувыведения палиперидона

(Тревикты♠) составляет 84-95 сут при инъекции в дельтовидную мышцу и 118-139

сут - в ягодичную. Палиперидон (Тревикта♠) назначают только тем больным,

которые ранее не менее 4 мес получали поддерживающие инъекции палиперидона

(Ксеплиона♠). Во избежание введения неполной дозы палиперидона (Тревикты♠)

перед введением шприц с препаратом требуется интенсивно встряхивать не менее

15 с для получения гомогенной суспензии. Палиперидон

(Тревикта♠) вводят в дозе, в 3,5 раза превышающей предшествующую дозу пали-

перидона (Ксеплиона♠). При последней инъекции палиперидона (Ксеплиона♠) в

дозе 50, 75, 100 или 150 мг вводят начальную дозу палиперидона (Тревикты♠) 175,

263, 350 или 525 мг соответственно. На основании индивидуальной переносимости или эффективности допускается ступенчатая коррекция дозы препарата каждые 3

мес в диапазоне от 175 до 525 мг в инъекции. Следует избегать пропуска дня инъекции, в исключительных случаях инъекция может быть сделана на 2 нед раньше или позже запланированного срока.

Препараты палиперидона пальмитата не имеют клинически значимого печеночного метаболизма, и поэтому их можно применять вместе с препаратами, мета-

болизируемыми изоферментами системы цитохрома Р450.

1678

Медицинские книги

@medknigi

Побочные эффекты палиперидона пальмитата: ГП, инфекции верхних дыхательных путей, повышение аппетита, увеличение массы тела, бессонница, возбуждение,

ночные кошмары, беспокойство, головная боль, акатизия, головокружение, ЭПС,

сонливость, ЗНС, нечеткость зрительного восприятия, повышение АД,

брадикардия, блокада ножек пучка Гиса, синдром постуральной ортостатической тахикардии, тахикардия, ортостатическая гипотензия, боль в верхней части живота,

запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, зубная боль,

рвота, астенические расстройства, слабость, местные реакции (боль, зуд,

уплотнение в месте инъекции). 29.5. АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Антидепрессанты (тимоаналептики) обладают преимущественным влиянием на патологически сниженное настроение (депрессивный аффект), у здоровых лиц повышения настроения не вызывают.

Первая классификация антидепрессантов была создана в середине прошлого века и предусматривала разделение препаратов на две основные группы: ИМАО и ТЦА.

Она имела определенное клиническое значение, поскольку на том этапе развития психиатрии было показано, что тяжелые эндогенные депрессии лучше поддаются терапии антидепрессантами трициклической структуры, а при невротических депрессиях более эффективно назначение ИМАО. Тем самым в ней было одновременно использовано два принципа разделения препаратов, а именно по их химической структуре и характеру терапевтического действия.

Современная классификация, основанная на различиях в механизмах действия препаратов, приведена в табл. 29.12.

Таблица 29.12. Классификация антидепрессантов по механизму действия

I. ИМАО:

1)неселективные и необратимые ИМАО (фенелзинρ, транилципроминρ, ниаламид) (в РФ не применяются);

2)селективные обратимые ИМАО типа А (моклобемид, пирлиндол);

3)селективные обратимые ИМАО типа В (селегилин).

II. Ингибиторы пресинаптического захвата моноаминов:

1) селективные:

а) обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксе-

тин, циталопрам, эсциталопрам);

б) обратного захвата норадреналина (ребоксетин, атомоксетин);

1679

Медицинские книги

@medknigi