5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Психиатрия_Национальное_руководство,_2_е_изд_Александровский_Ю_А

исключить указанные заболевания молочных желез. У мужчин может наблюдаться гинекомастия (увеличение и болезненность грудных желез).

Патологические изменения молочных желез в виде нагрубания и болезненности

(фиброзно-кистозная мастопатия) могут быть обусловлены гипоэстрогенемией и прогестерондефицитаым состоянием. В большинстве случаев указанная патология развивается при длительно существующей ГП.

Нарушения репродуктивной и сексуальной функций. У женщин нарушения менструального цикла могут проявляться аменореей (отсутствием менструации 6

мес и более), опсоменореей (увеличением длительности менструального цикла более 35 дней), олигоменореей (скудными менструациями 1 раз в 2-3 мес),

ановуляторными циклами (менструальными циклами без овуляции и образования желтого тела), менометроррагией (обильными менструациями), укорочением лютеиновой фазы и бесплодием, нарушением либидо. У мужчин снижаются половое влечение и потенция, развиваются олигозооспермия и бесплодие,

отсутствуют эякуляции.

Психоэмоциональные нарушения.

•Астения.

•Снижение настроения, депрессия.

•Сужение круга интересов.

•Когнитивные нарушения.

•Развитие этих симптомов на фоне приема психотропных средств может ухудшить течение основного заболевания.

Другие клинические проявления СГП. У больных с ГП могут появляться кожные проявления в виде акне, а также возможно развитие гирсутизма.

Следует подчеркнуть, что недостаточность эстрогенов при ГП у женщин является также причиной повышения массы тела и задержки жидкости (отеки). В

долгосрочной перспективе (при длительно существующей ГП) у женщин увеличивается риск развития остеопороза, ИБС и бесплодия.

В последние годы обсуждается вопрос о возможной связи длительно существующей ГП с формированием аденом гипофиза. Но признано, что в настоящее время недостаточно фактов, подтверждающих или опровергающих эту гипотезу.

Заслуживает внимания и то обстоятельство, что при длительно существующей ГП увеличивается риск развития ряда тяжелых соматических расстройств, связанных в первую очередь с гипогонадизмом. Вместе с тем клиническое значение длительной

1740

Медицинские книги

@medknigi

ГП до настоящего времени до конца не изучено. Это связано с тем, что пролактин принимает участие в различных физиологических процессах, влияя на репродукцию и лактацию, состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы

(ГГТ-оси), вводно-солевой обмен, морфогенез и рост, обмен веществ,

поведенческие реакции, иммунорегуляцию, эктодерму и кожу и др. Таким образом,

для уточнения патогенетических механизмов развития тяжелых соматических заболеваний и. соответственно, факторов риска их развития при нейролептической гиперпролактинемии (НГП) требуются дальнейшие исследования.

Присутствие клинических признаков при повышении уровня пролактина -

обязательное условие для регистрации СГП. Вместе с тем у ряда пациентов лабораторные показатели (повышение уровня пролактина) не сопровождаются клиническими проявлениями. Такое состояние квалифицируется как бессимптомная ГП. К настоящему времени нет единой точки зрения о необходимости коррекционных мероприятий у данной категории больных. Вместе с тем такие пациенты требуют внимательного наблюдения, так как развитие поздних проявлений ГП (остеопоро-за и др.) не исключается.

30.1.4. Факторы, влияющие на риск развития синдрома гиперпролактинемии при психофармакотерапии

Риск развития СГП у больных c психическими расстройствами в процессе ПФТ связан с различными факторами, к которым относятся фармакогенный, возрастной,

гендерный, нозологический и др.

В последние годы в научной литературе используется термин «нейролептическая гиперпролактинемия», которая представляет серьезную проблему в связи с высокой распространенностью и отсутствием разработанных методов профилактики. Подавляющее большинство современных антипсихотиков являются антагонистами D2-рецепторов. В результате их действия в тубероинфундибулярной области происходит снижение уровня гипоталамического дофамина, что является причиной повышение уровня пролактина. При этом необходимо учитывать, что НГП является дозозависимым побочным эффектом.

Современные антипсихотики имеют отличия в аффинитете к дофаминовым рецепторам, что отчасти определяет и их различия в пролактогенной активности.

На основании анализа проведенных многочисленных исследований и собственных данных по оценке пролактинстимулирующего эффекта (частоты встречаемости НГП в сторону убывания) антипсихотические препараты можно представить

1741

Медицинские книги

@medknigi

следующим образом: амисульприд - сульпирид - рисперидон - галоперидол -

оланзапин - клозапин - кветиапин - зипрасидон - сертиндол - арипипразол.

Очень важное практическое значение для профилактики развития или минимизации НГП имеет решение вопроса о назначении первичной терапии или замене препарата у больных шизофренией и РШС с выявленной НГП. Ниже представлены данные о современном подходе к оценке пролактининдуцирующих влияний антипсихотических препаратов.

Влияние антипсихотиков на уровень пролактина.

• Антипсихотики, ведущие к повышению уровня пролактина: ‛ амисульпиридρ;

‛рисперидон;

‛традиционные антипсихотики; ‛ золтепинρ.

•Антипсихотики, не влияющие на увеличение уровня пролактина или вызывающие транзиторное увеличение:

‛ клозапин; ‛ оланзапин; ‛ кветиапин;

‛ зипрасидон.

•Антипсихотики, редуцирующие уровень пролактина: ‛ арипипразол.

В этом контексте следует обратить внимание на арипипразол (частичный агонист дофаминовых рецепторов), который обладает способностью снижать уровень пролактина за счет особенностей механизма действия. Кроме того, имеется предположение, что определенным пролактинстабилизирующим действием обладает кветиапин. Наряду с этим необходимо помнить, что НГП является дозо-

зависимым побочным эффектом. Именно поэтому при достижении терапевтически эффективной дозировки, сопровождающейся развитием НГП, первым шагом для коррекции рекомендовано снижение дозы антипсихотика до минимально эффективной (имеется в виду антипсихотическая эффективность). Длительность терапии также имеет важное значение. К примеру, длительная терапия пролактин-

стимулирующим антипсихотиком может приводить к постепенной нормализации пролактина (видимо, за счет адаптации D2-рецепторов к нейролептику). Однако уровень пролактина в большинстве случаев остается выше нормы. Необходимо помнить и о том, что важен способ применения лекарственных препаратов. При терапии пролонгированными препаратами (внутримышечные инъекции) высокий уровень пролактина может сохраняться даже после 6 мес после отмены. Помимо указанных выше факторов, следует указать, что риск развития НГП значительно

1742

Медицинские книги

@medknigi

выше у женщин репродуктивного возраста, а также у детей и подростков. И в том и в другом случае это связано с особой чувствительностью (особенности состояния

ГГГ-оси и ряда других гормонов) к пролактинстимулирующей способности антипсихотических препаратов.

Другие факторы, которые могут определять риски развития ГП при антипсихотической терапии, связаны с изначально существующими эндокринными дисфункциями у пациента, которые могут усугубляться при применении фарма-

копрепаратов. На основании данных литературы и собственного опыта выделены определенные нарушения, которые необходимо учитывать при выборе антипсихотических препаратов.

Факторы риска развития СГП, связанные с соматическими нарушениями у пациентов, следующие:

•пролактинома;

•пациенты с историей ГП при приеме антипсихотиков;

•пациенты с диагностированным раком молочной железы;

•пациентки с мастопатией и цикличными болями в молочной железе;

•женщины с нарушением менструального цикла, дисфункциональными маточными кровотечениями, с проблемами с фертильностью и вынашиванием,

тяжелопротекающим климаксом;

•пациенты с ожирением;

•мужчины с гинекомастией, эректильной дисфункцией, снижением полового влечения, уменьшением роста волос;

•пациенты с гипофункцией щитовидной железы;

•пациенты со снижением минеральной плотности костной ткани.

Таким образом, алгоритм назначения и проведения нейролептической терапии в современных условиях требует учета пролактогенного эффекта каждого антипсихотического препарата, его дозы, способа применения, длительности терапии. В то же время следует учитывать, что реализация указанного эффекта,

специфичного для каждого антипсихотика, зависит и от предрасположенности к развитию НЭД, в частности от эндокринного статуса пациента. На основании этого нами были разработаны алгоритмы, включающие необходимый минимум лабораторных и инструментальных исследований, нацеленных на профилактику,

раннее выявление и возможные методы коррекции ГП (рис. 30.1).

1743

Медицинские книги

@medknigi

Рис. 30.1. Выбор антипсихотика в группе пациентов с высоким риском развития гиперпролактинемии Пациентам, составляющим группу риска по развитию ГП, по возможности

определение уровня пролактина следует проводить до назначения терапии, но в любом случае предпочтение отдается препаратам с низкой пролактогенной активностью. У женщин детородного возраста при повышении уровня пролактина,

сочетающегося с нарушением менструального цикла, обязательно проведение теста на беременность. Вместе с тем существует обоснованная точка зрения, что фоновые исследования уровня пролактина необходимы у всех пациентов для определения наличия ГП, которое может быть связано с предшествующей ПФТ или наличием патологии гипофиза и репродуктивной сферы. В первом случае это поможет при выборе препарата и его дозы, а во втором - позволит вовремя выявить

иверифицировать патологическую ГП другой этиологии (МРТ и др.).

Динамические (после достижения стабильной дозировки) исследования рекомендованы для выявления бессимптомной НГП, решения вопроса о коррекции НГП (снижение дозы, замена препарата, корректирующая терапия), контроля в процессе коррекции и предупреждения долгосрочных осложнений. Кроме того, при отсутствии ГП и наличии клинических проявлений синдрома НГП необходимы исследование уровней эстрадиола, тестостерона, ЛГ, ФСГ; ультразвуковое исследование органов малого таза; консультации гинеколога, остеолога и кардиолога в целях выявления коморбидной патологии.

Вопрос мониторинга уровня пролактина у пациентов, получающих терапию антипсихотиками, важен с точки зрения раннего выявления. Определение уровня

1744

Медицинские книги

@medknigi

пролактина не входит в обязательные исследования в рутинной клинической практике, поэтому необходимо определить четкие показания к проведению этого анализа. Мы считаем, что необходимость мониторинга зависит от пролактогенной активности антипсихотика, вероятности риска развития ГП, связанной с особенностью эндокринных дисфункций у пациента, и представленностью клинических проявлений ГП. Именно с этих позиций основные диагностические подходы приведены на рис. 30.2, 30.3.

Необходимо отметить, что клинические проявления ГП на любом этапе лечения можно рассматривать в качестве показания к контролю за уровнем пролакти-на в крови. При устойчивом повышении уровня пролактина дальнейшая тактика ведения пациента зависит от эффективности проводимой терапии. При хорошем терапевтическом ответе возможна коррекция доз, так как ГП - дозозависимый побочный эффект.

Рис. 30.2. Мониторинг уровня пролактина при приеме антипсихотиков с высокой пролактогенной активностью

Рис. 30.3. Мониторинг уровня пролактина при использовании антипсихотиков с низкой пролактогенной активностью

1745

Медицинские книги

@medknigi

30.1.5. Клинические рекомендации по коррекции гиперпролактинемии у пациентов,

получающих психофармакотерапию Учитывая механизм развития НГП, в последние годы все больше внимания

уделяется изучению эффективности и переносимости медикаментозной кор-

рекционной терапии указанного побочного эффекта агонистами дофаминовых рецепторов. Среди них можно выделить препараты трех поколений. К агонистам дофаминовых рецепторов I поколения относятся эрголиновые производные спорыньи: бромокриптин, перголид, метерголинρ, лизуридρ и др. Из перечисленных ЛС наибольшее распространение в психиатрической практике получил бромокриптин. Препарат является стимулятором центральных и периферических дофаминовых рецепторов короткого действия. К препаратам II поколения принадлежит хинаголид (Норпролак♠), относящийся к неэрголиновым стимуляторам дофаминовых D2-рецепторов. Однако следует подчеркнуть, что в отечественной фармакологической сети препарат отсутствует. К последним достижениям в области лечения ГП относится препарат III поколения агонистов дофамина - кабер-голин (Достинекс♠), являющийся производным эрголина с высокоселективным,

мощным и пролонгированным пролактинингибирующим действием,

обусловленным прямой стимуляцией D2-рецепторов лактотропных клеток гипофиза. Наряду с бромокриптином в последние годы успешно применяется каберголин для коррекции НГП. Необходимо подчеркнуть, что при выборе препарата, помимо его основных фармакодинамических характеристик, должны учитываться его переносимость, удобство дозирования и ценовая доступность. По данным зарубежных и отечественных исследований, эффективность терапии бромокрип-тином и каберголином (Достинексом♠) в отношении СНГП колеблется в пределах 63-85%. Обращает на себя внимание недостаточное количество сравнительных исследований различных агонистов дофамина, применяемых для коррекции НГП. Кроме того, следует подчеркнуть, что зарубежный опыт терапии указанными препаратами основан на малочисленных выборках больных, что,

безусловно, снижает достоверность приводимых данных об их эффективности.

Вместе с тем при назначении агонистов дофамина для коррекции СГП в психиатрической практике необходимо учитывать, что они могут способствовать снижению эффективности основной терапии и экзацербации психопатологического процесса, а также имеют свой спектр побочных эффектов. Безусловно, все вышеперечисленные моменты вызывают определенную настороженность у

1746

Медицинские книги

@medknigi

психиатров в плане предлагаемых коррекционных мероприятий в отношении СГП.

Постепенная титрация доз и применение малых доз корректоров позволяют избежать обострения психотических симптомов. Ниже приводятся основные алгоритмы корректирующей терапии НГП бромокриптином и каберголином (рис. 30.4, 30.5). Необходимо обратить внимание, что перед назначением этих препаратов у женщин детородного возраста должен быть проведен тест на беременность.

С учетом клинико-диагностических критериев нарушений менструального цикла,

достаточно часто встречающихся у пациенток при нейролептической терапии,

нами разработан алгоритм тактики ведения указанных больных, представленный на рис. 30.6.

Необходимо отметить, что вопросы выявления и коррекции ГП в большей степени изучались у пациентов с шизофренией. Но при терапии аффективных нарушений эта проблема не менее актуальна. В первую очередь это определяется тем, что антипсихотики достаточно часто используются у пациентов с аффективными нарушениями для купирования маниакальных состояний, в качестве препаратов для аугментации тимоаналептической терапии при резистентных депрессивных состояниях, а также в качестве нормотимических средств. Кроме того, в литературе имеются указания на пролактинстимулирующую активность антидепрессантов. Но,

по нашим наблюдениям, при монотерапии антидепрессантами ГП регистрируется существенно реже. Вместе с тем пациенты, получающие комбинированное лечение

(антидепрессантами в сочетании с антипсихотиками), могут иметь более высокую вероятность формирования ГП. Принципы выявления, мониторинга, коррекции СГП у пациентов с аффективными расстройствами должны быть те же, что и при шизофрении.

30.2. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ У ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

30.2.1. Метаболический синдром Общий уровень заболеваемости соматическими расстройствами у лиц, страдающих

психическими заболеваниями, значительно выше, чем в популяции в целом.

1747

Медицинские книги

@medknigi

Рис. 30.4. Алгоритм корректирующей терапии бромокриптином нейролептической

гиперпролактинемии

1748

Медицинские книги

@medknigi

Рис. 30.5. Алгоритм корректирующей терапии каберголином (Достинексом♠)

нейролептической гиперпролактинемии

1749

Медицинские книги

@medknigi