5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Психиатрия_Национальное_руководство,_2_е_изд_Александровский_Ю_А

зодиазепинов (диазепама, хлордиазепоксида) (Parr J.M. et al., 2009; Voshaar О. et al., 2006). Однако в литературе имеются сведения о положительных результатах исследования других препаратов этой группы, но отвечавших меньшим уровням доказательности. Так, результаты мультицентровых исследований показали, что алпразолам и клоназепам являются эффективными средствами в терапии панического расстройства. По данным D.L. Dunner (1986) и R. Noyes (1996),

анксиолитический эффект алпразолама превосходил плацебо и был сопоставим с эффектом диазепама (уровень доказательности В). В работе D. Charney, S. Woods (1989) лоразепам был равен по эффективности алпразоламу и оба превосходили плацебо (уровень доказательности В). Эффективность клоназепама при лечении социальных фобий превосходила таковую плацебо (уровень доказательности В).

Выяснены также преимущества комбинации антидепрессантов и БД по сравнению с монотерапией антидепрессантами (уровень доказательности В). Ряд плацебо-

контролируемых исследований по оценке эффективности бензодиазепинов в качестве снотворных средств свидетельствует о том, что эти препараты достоверно сокращали (по сравнению с плацебо) период засыпания, а общая продолжительность сна при их приеме увеличивалась недостоверно в среднем на

30 мин. При этом сами пациенты, участвовавшие в этих исследованиях, сообщали о значительном увеличении продолжительности сна после приема БД-снотворных.

Эффективность фабомотизола подтверждена результатами нескольких открытых клинических исследований при различных тревожных расстройствах. В них были показаны достаточно высокая анксиолитическая эффективность фабомо-тизола и лучшая переносимость по сравнению с диазепамом (Незнамов Г.Г. и др., 2001;

Аведисова А.С., 2008). Фабомотизол уменьшал выраженность тревожной симптоматики в среднем более чем на 60% и приводил к ремиссии симптоматики в среднем у 54,3% больных генерализованным тревожным расстройством. Получены также хорошие результаты применения препарата в терапевтической,

кардиоваскулярной (в силу наличия кардиопротекторного и антиаритмического действия) и гинекологической практике (Соловьева И.К., 2006).

29.8. НООТРОПЫ

Термин «ноотропы» был впервые предложен С. Giurgea (1972) для характеристики специфических свойств 2-оксо-1-пирролидинилацетамида (пирацетама) как психоаналептика, активирующего интегративные процессы в головном мозге,

облегчающего межполушарные и корково-подкорковые взаимодействия,

повышающего резистентность мозга к амнезирующим воздействиям. Этот класс

1710

Медицинские книги

@medknigi

ЛС включает средства психоаналептического действия, способные активизировать нейро-метаболические процессы в головном мозге и давать антигипоксический эффект, а также повышать общую устойчивость организма к действию экстремальных факторов. Нейрометаболическим и церебропротекторным действием обладают также многие другие препараты, в том числе ангиопротекторы, адаптогены, холинергические препараты, витамины,

антиоксиданты, аминокислоты, анаболические стероиды, некоторые гормоны

(особенно синтетические тиролиберины), тиоловые противоядия и др. В этом разделе описана более узкая группа нейроме-таболических стимуляторов

(ноотропов), применяемых преимущественно в психиатрической практике. Ввиду существующего многообразия лекарственных форм этого класса ниже приведено описание только препаратов, зарегистрированных и разрешенных к применению на территории РФ.

Классификация. В настоящее время единая классификация нейрометаболиче-ских средств отсутствует. Наиболее полную классификацию средств с ноотропной активностью приводят Т.А. Воронина и С.Б. Середенин (1998) (табл. 29.20).

Таким образом, к классу нейрометаболических стимуляторов относятся ЛС из разных фармакотерапевтических групп, объединяющим началом для них являются влияние на метаболизм нейронов и/или наличие церебропротективного эффекта.

По фармакологическим свойствам ноотропы отличаются от других психотропных ЛС. Они существенно не влияют на спонтанную биоэлектрическую активность мозга и двигательные реакции, не оказывают снотворного и аналгезиру-ющего действия и не изменяют эффективность анальгетиков и снотворных ЛС. Вместе с тем они облегчают передачу информации между полушариями головного мозга,

стимулируют передачу возбуждения в центральных нейронах, улучшают кровоснабжение и энергетические процессы мозга, повышают его устойчивость к гипоксии.

Поскольку ноотропные ЛС созданы на основе веществ биогенного происхождения и действуют на обменные процессы, их рассматривают как средства метаболической терапии - так называемые нейрометаболические церебропротекторы. Основные биохимические и клеточные эффекты влияния ноотропов на головной мозг заключаются в активации метаболических процессов,

включающей повышенную утилизацию глюкозы и образование аденозинтрифосфата, стимуляцию

Таблица 29.20. Классификация нейрометаболических стимуляторов

1711

Медицинские книги

@medknigi

Группы ЛС						Препараты
I. Собственно ноотропные препараты (с доминирующим мнестическим эффектом)
1.	Производные пирролидона (раце-					Пирацетам, прамирацетам, фонтурацетам
тамы)
2.	Производные	диметиламиноэтано-ла				Деанола ацеглумат, меклофеноксат
(предшественники ацетилхолина)
3.	Производные пиридоксина					Пиритинол, пиридоксин + треонин
4.	Производные и аналоги ГАМК					γ-Аминомасляная	кислота,	никотиноил γ-
						аминомасляная кислота, γ-амино-ß-фенилмасляной
						кислоты гидрохлоридρ, гопантеновая кислота,
						кальция γ-гидроксибутиратρ
5.	Цереброваскулярные средства					Гинкго двулопастного листьев экстракт
6.	Нейропептиды и их аналоги					Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-
						пролил-глицил-пролин
7.	Аминокислоты и вещества, влияющие					Глицин, пиридоксин + треонин
на систему возбуждающих аминокислот
8.	Производные		2-меркантобензи-			Этилтиобензимидазола гидробромидρ
мидазола
9.	Витаминоподобные средства					Идебенон
10. Полипептиды			и	органические		Полипептиды коры головного мозга скота
композиты
II. Нейропротекторы (ЛС с компонентом нейрометаболического действия)
1.	Корректоры	нарушений мозгового				Ницерголин, винпоцетин, ксантинола			никотинат,
кровообращения						вин-камин, нафтидрофурил, циннаризин
2.	Общетонизирующие			средства	и	Ацетиламиноянтарная	кислота,		женьшеня
адаптогены						экстракт, мелатонин, лецитин
3.	Психостимуляторы					Сальбутиаминρ
4.	Антигипоксанты и антиоксиданты					Этилметилгидроксипиридина сукцинат

синтеза белков и РНК, ингибирование липоокисления, стабилизацию плазматических мембран (Кресюн В.И., Рожковский Я.В., 1993). Общий нейрофизиологический коррелят фармакологического действия ноотропов - их облегчающее действие на глутаматергическую передачу, усиление и удлинение долговременной потенциации (LTP). Данные эффекты характерны для влияния на

1712

Медицинские книги

@medknigi

ЦНС таких различных мнемотропных ноотропов, как пирацетам, N-

карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, идебенон, винпоцетин,

этилметилгидроксипиридина сукцинат (Абрамец И.И. и др., 1996). Предполагают,

что возрастное снижение плотности NMDA-рецепторов в определенных зонах коры и гиппокампа - причина ослабления когнитивных функций головного мозга при старении. Эти представления предопределяют фармакологическое применение в качестве ноотропов веществ, стимулирующих глутаматергическую нейротрансмиссию с помощью агонистов глициновых сайтов или соединений,

повышающих плотность глутаматных рецепторов (Muller W.E. et al., 1994).

Установлено участие в нейрофизиологических механизмах, необходимых для реализации процессов обучения и памяти, дофамино-, холино- и андренергиче-

ских структур головного мозга. По данным некоторых авторов, существенную роль в проявлении мнемотропных эффектов ноотропов играют глюкокортикои-ды.

Действительно, высокие дозы глюкокортикоидов подавляют положительное действие ноотропов на память и процесс обучения; установлено также, что у большинства пациентов с БА уровень стероидных гормонов повышен (Mondadori

С., 1994). Необходимо отметить, что нейрофизиологические и молекулярные основы процессов обучения и памяти остаются недостаточно расшифрованными биологическими феноменами. Вместе с тем положительным влиянием на нарушения памяти, наблюдаемые при целом ряде собственно психических и соматических расстройств, обладают лекарственные препараты различных фармакологических групп - собственно ноотропы, психостимуляторы, адаптогены,

антиоксиданты и др. Улучшение мнестических функций наблюдают в

экспериментальных	и	клинических	условиях		при	использовании
фармакологических средств, действующих на различные стороны метаболизма
головного мозга, уровень свободных радикалов, обмен нейромедиаторов и
модуляторов.
Показатели фармакокинетики ноотропных препаратов приведены в табл. 29.21.
Таблица 29.21. Фармакокинетические параметры ноотропов
Препарат	Доза,	Биодоступность,	Т1/2,	Активные метаболиты				Пути
	г/сут	%	ч					элиминации
	Производные пирролидона (рацетамы)
Пирацетам	1,2-2,4	95	4-5	Не метаболизирует-ся			в	80-100%
				организме				выводится
							1713

Медицинские книги

@medknigi

почками

в

неизмененном

виде

путем

почечной

фильтрации

Прамирацетам

0,6-1,2

95

4-6

Не метаболизирует-ся

в

Через почки

организме

Фонтурацетам

0,1-

100

3-5

Не метаболизирует-ся

в

40% выводится с

0,75

организме

мочой, 60% - с

желчью и потом

Производные диметиламиноэтанола (предшественники ацетилхолина)

Деанола аце-глумат

2-10

95

24

-

Через почки

Группа производных пиридоксина

Пиритинол

0,2-0,6

85

2,5

2-метил-3-гидрокси-

Экскретируется

4- гидроксиметил-

преимущественно

5- матилмеркапто-

почками в

виде

метилпиридин, 2-метил-3-

метаболитов, 5%

гидрокси-

выделяется

с

4- гидроксиметил-

фекалиями

5- метилсульфи-

нилметилпиридин

Группа производных и аналогов ГАМК

Никотиноил

γ-

0,06-

50-80

0,51

Практически

не

Через почки

аминомас-ляная

0,15

метаболизируется

кислота

Аминофенил-

0,25-

70-80

Метаболиты

Около

5%

масляная кислота

2,5

фармакологически

выводится

с

неактивны

почками,

частично

с

желчью

Продолжение табл. 29.21

Препарат

Доза,

Биодоступность,

Т1/2,

Активные метаболиты

Пути

г/сут

%

ч

элиминации

1714

Медицинские книги

@medknigi

Гопантеновая	0,2-2,4	80	24	Не метаболизиру-ется	70% выводится
кислота					с мочой, около
					30% -
					с калом
Группа нейропептидов и их аналогов
Метионил-	0,0005-	60-70	12	Нет данных	При попадании
глутамил-	0,005				в кровь - через
гистидил-					почки
фенилаланил-
пролил-глицил-
пролин

Группа полипептидов и органических композитов

	Полипептиды	0,01	Состав, действующее вещество которого является комплексом
	коры головного		полипептидных фракций, не позволяет провести обычный фарма-
	мозга скота		кокинетический анализ отдельных компонентов
	Церебролизин	0,6	Сложный состав, активная фракция которого состоит из
			сбалансированной и стабильной смеси биологически активных
			олигопеп-тидов, обладающих суммарным полифункциональным
			действием, не позволяет провести обычный фармакокинетический
			анализ отдельных компонентов
	Группа корректоров нарушений мозгового кровообращения
	Ницерголин	0,015-	60	2,5	90% метаболи-зируется путем				Почками
		0,03			гидролиза,	демети-лирования			выводится 70-
					и глюку-ронизации				80% препарата
									и	метаболитов
									в	течение 70-
									100 ч после
									приема
	Винпоцетин	0,015-	50-70	4,8-	Главный	метаболит		-	Через почки
		0,03		5	аповинками-новая		кислота	-
					обладает		некоторой
					фармакологической
					активностью
	Винкамин	0,03-	70	5	Метаболизируется		без		Через почки
								1715

Медицинские книги

@medknigi

0,12

образования

активных

метаболитов

Циннаризин

0,075-

80

4

Нет данных

1/3 метаболитов

0,15

выводится

с

мочой, 2/3 - с

фекалиями

Группа антигипоксантов и антиоксидантов

Этилметилгид-

0,3-0,8

60

5

Глюкурон-

Через почки

роксипиридина

конъюгированный

сукцинат

метаболит

Группа психостимуляторов

Сальбутиаминρ

0,4-0,6 60

5

Нет данных Через почки

Окончание табл. 29.21

Препарат

Доза,

Биодоступность,

Т1/2,

Активные метаболиты

Пути

г/сут

%

ч

элиминации

Общетонизирующие средства и адаптогены

Мелатонин

0,001-

90

0,5

В печени происходит

гидроксилиро-

Через почки в

0,005

вание

и конъюгация

с

сульфатом и

виде

глю-куронидом с образованием 6-

метаболитов

сульфа-токсимелатонина

и 10% -

в

неизмененном

виде

Клиническое применение. Нейрометаболические стимуляторы оказывают психостимулирующее, антиастеническое, седативное, аптидепрессивное, противо-

эпилептическое, собственно ноотропное, мнемотропное, адаптогенное, вазове-

гетативное, аптипаркинсоническое, антидискинетическое действие, повышают уровень бодрствования, ясность сознания (Мосолов С.Н., 1996). Независимо от регистра нарушения психической деятельности, их основное действие адресовано острой и резидуальной органической недостаточности ЦНС. Избирательное терапевтическое действие они оказывают на когнитивные расстройства. Некоторые нейрометаболические стимуляторы (аминофенилмасляная кислота, никотиноил γ-

аминомасляная кислота, гопантеновая кислота, этилметилгидроксипириди-на сукцинат) обладают седативными или транквилизирующими свойствами, у

большинства препаратов (ацефенаρ, бемитилаρ, пиритинола, пирацетама, γ-

1716

Медицинские книги

@medknigi

аминомасляной кислоты, деманола) отмечают психостимулирующую активность.

Церебролизин обладает нейронспецифической нейротропной активностью,

аналогичной действию естественных факторов нейронального роста, повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка в развивающемся и стареющем мозге. Наряду с общими клиническими свойствами препараты различаются между собой по клинической активности и зарегистрированным показаниям. Ноотропные препараты не имеют показаний к применению, одобренных FDA, ввиду отсутствия объективных свидетельств их эффективности (за исключением корковой миоклонической эпилепсии).

В детской практике показаниями к назначению данных препаратов являются задержка психического и речевого развития, умственная отсталость, последствия перинатального поражения ЦНС, детский церебральный паралич, синдром дефицита внимания, нарушения обучаемости у детей, не связанные с социально-

педагогической запущенностью (в составе комбинированной терапии).

Некоторые препараты из данной группы используют для коррекции нейролептического синдрома (деанола ацеглумат, пиритинол, гопантеновая кислота), нарушений сна (глицин, аминофенилмасляная кислота, кальция γ-

гидроксибутиратρ), мигрени (никотиноил γ-аминомасляная кислота, пиритинол,

метионил-глута-мил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин),

головокружения (пираце-там, аминофенилмасляная кислота, гинкго двулопастного листьев экстракт), для профилактики укачивания (аминофенилмасляная кислота, γ-

аминомасляная кислота).

Побочные эффекты терапии. В клинической практике ноотропы и цере-

бропротекторы крайне редко вызывают какие-либо побочные эффекты. Однако при передозировке, несмотря на их низкую токсичность, могут проявляться такие симптомы, как нарушение сна, колебания АД, раздражительность, тревога,

головная боль, тошнота, оживление психопатологической симптоматики. Эти проявления быстро исчезают при уменьшении дозировки. При появлении побочных эффектов можно также заменить препарат средством из другой группы.

При недостаточной эффективности препарата, но хорошей его переносимости,

можно использовать комбинацию из двух ноотропных средств с разными механизмами действия.

Абсолютными противопоказаниями к приему ноотропов являются индивидуальная непереносимость, тяжелая почечная, печеночная недостаточность. Относительные

1717

Медицинские книги

@medknigi

противопоказания - состояния психомоторного возбуждения (маниакального,

гебефренного, кататонического, галлюцинаторно-параноидно-го,

психопатического). Необходима особая осторожность при решении вопроса о назначении ноотропных препаратов пациентам с повышенной судорожной готовностью, а также при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы с выраженной артериальной гипотензией. При применении препаратов со стимулирующей активностью возможны транзиторные явления гиперстимуляции в виде тревожности, раздражительности, нарушений сна.

29.9. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Психостимуляторы (церебростимуляторы, психотоники) - средства аналеп-

тического действия, вызывают психомоторную активацию как у больных, так и у здоровых. В отличие от аналептиков, действие которых направлено на стволовые структуры (прежде всего к дыхательному центру), психостимуляторы преимущественно влияют на кору головного мозга. Они временно повышают работоспособность, концентрацию внимания и поддерживают состояние бодрствования. Некоторые из них дают эйфоризирующий эффект, могут приводить

кразвитию зависимости. В отличие от большинства антидепрессантов,

психостимуляторы снижают аппетит и массу тела, т.е. обладают анорексическим действием. В психиатрической практике психостимуляторы используют редко, в

виде короткого курса, в основном при тяжелых астенических состояниях и нарколепсии. Их не следует рекомендовать для лечения депрессий, умственной отсталости, а также в старческом возрасте, при состояниях усталости и слабости,

для уменьшения повышенного аппетита.

Механизм действия этих препаратов заключается в прямой стимуляции сим-

патомиметических рецепторов постсинаптической мембраны и облегчении пре-

синаптического высвобождения нейромедиаторов.

Амфетамины (фенаминρ, метилфенидатρ) стимулируют дофаминовые рецепторы, а

более распространенные в Россиисиднонимины (мезокарб) - норадре-нергические.

Новый отечественный антиастенический препарат адамантилбромфениламин

(бромантанρ) относится к производным адамантана и преимущественно обладает дофаминстимулирующим эффектом посредством усиления синтеза дофамина. В

отличие от типичных психостимуляторов, препарат практически не вызывает гиперстимуляции или истощения функциональных возможностей организма, а

также не имеет аддиктивного потенциала. Препарат применяют утром и днем в дозе 100-200 мг/сут курсом 2-3 нед.

1718

Медицинские книги

@medknigi

Фенобарбитал, циклобарбитал (в сочетании с диазе-памом), секобарбиталρ, амобарбитал

Доксиламин (блокатор H1-рецепторов, из группы эта-ноламинов), дифенгидрамин

1719

Кофеин, содержащийся в чае и кофе, также относят к слабым психостимуляторам,

он входит в состав многих анальгетиков, при передозировке вызывает чувство тревоги.

Отчетливыми психостимулирующими и антиастеническими свойствами обладают также многие нейрометаболические стимуляторы (см. выше), включая аце-фенρ,

сальбутиаминρ и этилтиобензимидазол. 29.10. ГИПНОТИКИ

Н.Г. Незнанов, С.Н. Мосолов, М.В. Иванов, А.В. Васильева

Несмотря на то что снотворным действием обладают многие психофармакологические препараты, некоторые авторы выделяют гипнотики в самостоятельную группу ЛС, используемых для терапии нарушений сна. Эти препараты широко применяются как в психиатрии, так и врачами общей практики.

Исходя из задач фармакотерапии сна были сформулированы требования к эффективности и безопасности гипнотиков:

•должен способствовать быстрому засыпанию в минимальной дозе;

•должен способствовать улучшению качества ночного сна и снижать количество ночных пробуждений;

•не должен влиять на дневное функционирование;

•не должен иметь преимуществ при увеличении дозы;

•не должен ухудшать состояние больного после окончания приема препарата;

•несмотря на существование объективных показателей качества сна (поли-

сомнографические исследования), субъективная оценка пациента качества сна и влияние на дневное функционирование - важнейший критерий эффективности препарата.

Именно эти положения являются базисными как для рационального применения имеющихся снотворных ЛС, так и для разработки новых препаратов. В настоящее время на фармакологическом рынке представлено большое количество препаратов,

которые можно разделить на четыре группы, представленные в табл. 29.22.

Таблица 29.22. Классификация гипнотиков

Гипнотики I поколения Барбитураты

Антигистаминные препараты

Медицинские книги

@medknigi