5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Психиатрия_Национальное_руководство,_2_е_изд_Александровский_Ю_А

Гипнотики II поколения (бензодиазепины)	Нитразепам,	триазолам,	темазепамρ,
	флуразепам, флунитразепам¤
Гипнотики III поколения (Z-препараты)	Зопиклон, золпидем, залеплон
Гипнотики IV поколения (синтетические аналоги	Мелатонин
мелатонина)

Гипнотики I поколения. К этому поколению относятся ЛС различных химических групп, имеющие различный механизм действия. Необходимо отметить,

что большинство из них не были разработаны как специфические снотворные, а

влияние на сон, скорее, было выявлено как побочный эффект. В настоящее время применение большинства препаратов этой группы как гипнотиков ограничено или из-за нежелательных эффектов и существенного влияния на дневное функционирование, как у барбитуратов, или из-за умеренного гипнотического эффекта в случае приема антигистаминных средств.

Барбитураты. Производные барбитуровой кислоты активно использовались в качестве снотворных средств в первой половине XX в. В связи с такими негативными эффектами, как низкий терапевтический индекс, высокий риск развития толерантности и зависимости, выраженный синдром отмены, высокая токсичность, на сегодняшний день их назначение весьма ограничено.

Гипнотический эффект выра-

жается в сокращении латентного периода сна и уменьшении его фрагментации.

Продолжительная терапия барбитуратами должна сопровождаться периодическим контролем основных биохимических показателей крови. При их назначении необходимо проинструктировать пациентов о недопустимости самостоятельного увеличения дозы (Александровский Ю.А. и др., 1998; Аведисова А.С., 2008).

Антигистаминные ЛС также обладают снотворным действием. Данные об умеренном гипнотическом эффекте этих препаратов продемонстрированы в небольшом количестве клинических исследований. К снотворному эффекту средств этой группы достаточно быстро развивается толерантность. При их применении возможно появление серьезных побочных действий, таких как парадоксальное возбуждение и холинолитические эффекты. На это следует особо обращать внимание при назначении пожилым пациентам, которые часто принимают препараты с холинолитическим действием.

Гипнотики II поколения представлены достаточно широкой группой производных бензодиазепина. Механизм действия препаратов определяется влиянием на рецепторный ГАМК-бензодиазепиновый хлорный супрамолекулярный комплекс,

1720

Медицинские книги

@medknigi

размещенный на оболочках нейронов, регулирующий клеточное возбуждение и функционирующий в основном как клапан хлорного канала. Основной

(снотворный) терапевтический эффект препаратов определяется влиянием на подтип бензодиазепинового рецептора, расположенного преимущественно в кортикальной и субкортикальной областях и ответственного за появление собственно гипнотического действия. Другие подтипы бензодиазепинового рецептора связаны в седативным, миорелаксирующим действием препаратов, что при использовании их в качестве гипнотиков определяет спектр побочных эффектов. Препараты этой группы различаются между собой скоростью наступления эффекта, периодом полувыведения и количеством активных метаболитов (табл. 29.23).

Таблица 29.23. Фармакокинетические характеристики гипнотиков II поколения

Препарат	Суточная доза, мг/сут	Т1/2, ч
Нитразепам	2,5-10	18-30
Флунитразепам¤	0,5-2	18
Триазолам	0,125-0,25	2-4
Мидазолам	1-15	1,5-2,5

Клиническое применение. При преобладании пресомнических нарушений рекомендуется назначение быстродействующего средства (триазолама, мидазола-

ма, темазепамаρ), а при наличии трудностей в поддержании сна следует назначать бензодиазепины с промежуточным и длительным действием, такие как флуразепам.

Феномен последействия, проявляющийся нарушением когнитивных функций,

дневной сонливостью, замедлением психомоторных реакций, не характерен для препаратов короткого действия (Т1/2 - ≤5 ч), при повторном приеме у них практически нет кумулятивного эффекта. При назначении бензодиазепинов короткого действия рикошетная инсомния может развиться непосредственно в ночь приема, определяя антероградную амнезию. Препараты длительного действия эффективны при интра-сомнических и постсомнических расстройствах, оказывают анксиолитическое действие в дневное время, что следует учитывать при сочетании бессонницы с тревогой в дневные часы. Они реже дают рикошетную инсомнию и развитие толерантности, однако чаще вызывают дневную сонливость, нарушения когнитивных и психомоторных функций, могут накапливаться при повторном приеме.

1721

Медицинские книги

@medknigi

Возможно назначение бензодиазепинов, не имеющих зарегистрированных показаний в качестве гипнотиков (к примеру, лоразепама, клоназепама), при условии, что их фармакокинетические параметры соответствуют типу инсомнии и в особенности если имеются коморбидные расстройства, требующие применения данных препаратов.

Эффективность и безопасность бензодиазепинов, зарегистрированных для лечения бессонницы, подробно изучены в проспективных контролируемых клинических исследованиях c применением полисомнографии. Установлено, что они укорачивают латентный период засыпания, уменьшают фрагментацию сна,

снижают число полных или частичных пробуждений и продолжительность бодрствования после начала сна, повышают его эффективность (Левин Я.И. и др.,

2005).

Основные побочные эффекты проявляются в виде дневной сонливости,

нарушения когнитивных и психомоторных функций, головокружения, рикошетной инсомнии. При назначении этих ЛС пациентов следует информировать:

•об опасности сочетания этих препаратов с алкоголем из-за возможного угнетения дыхания вплоть до летального исхода;

•о необходимости соблюдения осторожности при вождении автотранспорта и занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эти ЛС следует назначать коротким курсом (до 4 нед) из-за риска развития толерантности и зависимости при длительном применении. Наиболее часто зависимость развивается при ежедневном приеме в течение более 4 мес, у пожилых пациентов, особенно при наличии в анамнезе зависимости от алкоголя или гипно-

тиков. У части пациентов возможно развитие парадоксальных реакций (таких как агрессивность, психомоторное возбуждение, страх, суицидальные мысли,

галлюцинации, усиление мышечных судорог, затрудненное засыпание,

поверхностный сон), что требует отмены этих средств. Основные лекарственные взаимодействия проявляются в усилении седативного действия антипсихотических препаратов (нейролептиков), анксиолитиков, антидепрессантов, наркотических анальгетиков, общих анестетиков, а также противоэпилептических и антигистаминных средств.

Гипнотики III поколения были разработаны специально как снотворные средства,

при их химической неоднородности их часто объединяют в так называемую группу

Z. Механизм действия отличается селективностью во влиянии на бензоди-

1722

Медицинские книги

@medknigi

азепиновые рецепторы, они избирательно взаимодействуют только с рецепторами

1-го типа, в связи с чем их седативный эффект существенно превосходит мио-

релаксирующий. Они имеют минимальное влияние на фазы сна, незначительно подавляют медленный сон и REM-фазу. Метаболизируются печенью, поэтому у пожилых и у пациентов с нарушенной функцией печени должны применяться в более низких дозах. По сравнению с бензодиазепинами имеют схожую эффективность, но меньше побочных эффектов, наиболее частые из них -

нарушения памяти и психомоторная заторможенность. Клинические исследования показали, что они уменьшают латентный период сна и несколько меньше влияют на его фрагментарность. Основные показатели этой группы ЛС приведены в табл.

29.24.

Как следует из приведенных данных, гипнотики этого поколения отличают быстрое начало действия, достаточно короткий период полувыведения, отсутствие активных метаболитов.

Гипнотики IV поколения. К этой группе препаратов относятся синтетические аналоги мелатонина.

Мелатонин, химический аналог биогенного амина мелатонина, продемонстрировал свою значимость в регуляции циркадианных ритмов. В организме уровень мелатонина низкий в течение дня и увеличивается во время сна. Мелатонин оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. В темноте мелатонин высвобождается в плазму крови и затем, связываясь с МТ1-рецепторами,

потенцирует засыпание, а воздействуя на МТ2-рецепторы, регули-

рует циркадианные ритмы. Мелатонин улучшает качество сна, снижает частоту головных болей, головокружений, ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении, адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, уменьшает реакции, связанные со стрессом,

регулирует нейроэндокринные функции. Мелатонин также проявляет иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства. Под влиянием мелатонина повышается содержание тормозного медиатора ГАМК - в ЦНС и серотонина - в

среднем мозге и гипоталамусе. Не вызывает привыкания и зависимости. При приеме внутрь быстро и полностью абсорбируется. У пожилых пациентов терапевтическая доза может быть снижена вдвое. Наличие пищи задерживает всасывание мелатонина, максимальная концентрация достигается через 3 ч, легко проходит гистогемати-ческие барьеры, включая ГЭБ. Имеет короткий период

1723

Медицинские книги

@medknigi

полувыведения - 3,5-4 ч. Биотрансформация происходит в печени, не имеет активных метаболитов.

Таблица 29.24. Фармакокинетические и клинические показатели гипнотиков II

поколения

Препарат	Доза,	Т1/2, ч	Показания		Побочные эффекты
	мг/сут
Зопиклон	7,5-15	3,5-6	Все виды инсомнии, включая		Редко ощущение металлического
			транзиторные расстройства		привкуса, диспепсия
Золпидем	10-20	1,5-2,4	Инсомнии,	особенно	Возможны	головокружение,
			обусловленные	хроническим	сонливость или бессонница
			болевым	синдромом,
			соматическими заболеваниями
Залеплон	10	Около	Тяжелые формы	нарушения сна	Диспепсия,	цефал-гия, слабость,
		1	(затрудненное засыпание)		головокружение

Показания к применению. Нарушение нормального циркадианного ритма

(десинхроноз), нарушения сна (в том числе у пациентов пожилого возраста),

депрессивные расстройства с сезонным течением. При приеме мелатонина следует избегать яркого освещения.

Лекарственные взаимодействия. Несовместим с ИМАО, глюкокортикосте-

роидами, циклоспорином. Усиливает эффект препаратов, угнетающих ЦНС, и ß-

адреноблокаторов. Разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска.

Практические аспекты применения гипнотиков. Для правильного выбора препарата имеют значение характер расстройств сна, какие нарушения преобладают: пресомнические (связанные с осложненным засыпанием),

интрасомнические (проявляющиеся в поверхностном сне, тревожных пробуждениях, неприятных коротких сновидениях по типу коллажа) или постсомнические (раннее пробуждение с последующей невозможностью продолжения сна, чувством разбитости), преждевременные утренние пробуждения.

Преходящая бессонница может наблюдаться и у здоровых людей, в данном случае предпочтительны немедикаментозные формы коррекции или кратковременное (на

2 дня) назначение гипнотиков с коротким периодом полувыведения. На фоне ситуаций напряжения или тяжелых заболеваний может развиваться кратковременная бессонница длительностью до нескольких недель с рецидивами. В

1724

Медицинские книги

@medknigi

данном случае целесообразно назначение препаратов с кратковременным периодом полувыведения сроком до 3 нед, желательно не еженощно.

Общие принципы применения гипнотиков.

•Гипнотики следует назначать только в случаях, когда недостаток сна вызывает дистресс.

•Следует применять по возможности низкие дозы (минимально эффективные).

При том что большинство рекомендаций указывают на необходимость начинать лечение с минимальной дозы препарата, тем не менее рациональная терапия подразумевает индивидуальное титрование дозы в зависимости от потребностей конкретного пациента. В противном случае, как правило, пациенты начинают подбирать эффективную дозу самостоятельно, что увеличивает риск развития зависимости.

• Выбор препарата определяется характером и спецификой расстройств сна. Для пациентов с первичной инсомнией, к которой относятся психофизиологическая,

идиопатическая и парадоксальная инсомнии, препаратами выбора являются бензодиазепины короткого и промежуточного действия и средства из группы Z.

Также возможно применение мелатонина. На сегодняшний день отсутствуют доказательные данные о более высокой эффективности какого-либо из перечисленных средств. При принятии решения следует учитывать паттерн нарушений сна, ожидания пациента и прошлый опыт приема гипнотиков. Так,

залеплон и мелатонин имеют достаточно короткий период полувыведения, поэтому могут быть малоэффективными для поддержания сна. Зопиклон и темазепамρ,

отличаясь более длительным периодом полувыведения, дают хороший эффект при интрасомнических расстройствах и ранних пробуждениях и могут вызывать остаточную седацию, хотя этот эффект встречается достаточно редко. Наиболее часто рикошетная тревога отмечается при приеме триазолама, что исключает его из препаратов первого выбора.

• При острых расстройствах сна (длительностью до 4 нед) предпочтение отдается бензодиазепинам, которые следует назначать коротким курсом (2-4 нед) и сочетать с немедикаментозными методами лечения. Выбор препарата связан с профилактикой развития агрипнофобических нарушений, которые могут способствовать формированию порочного круга хронической бессонницы с появлением тревожно-фобических переживаний, навязчивых страхов перед засыпанием, которые усиливают нарушения сна, делают их более стойкими. При

1725

Медицинские книги

@medknigi

наличии в анамнезе эпизодов кратковременной остановки дыхания во время сна

(ночного апноэ) назначение бензодиазепинов противопоказано.

• Лечение пожилых пациентов следует начинать с низких терапевтических доз, для большинства препаратов используется на начальных этапах половина терапевтической дозы. Следует особенно внимательно учитывать аспекты лекарственного взаимодействия, поскольку обычно эти пациенты принимают медикаменты по поводу других заболеваний. С осторожностью следует назначать бензодиазепины в связи с их миорелаксирующим эффектом и опасностью падений.

Предпочтительно использование препаратов короткого действия для профилактики дневной сонливости и инверсии суточного ритма. Целесообразно назначение мелатонина.

•При расстройствах сна при беременности предпочтение следует отдавать немедикаментозным методам лечения.

•Длительность лечения гипнотиками зависит от специфических клинических характеристик и потребностей пациента. Вследствие риска развития зависимости по возможности необходимо ограничиваться коротким курсом терапии (3-4 нед),

но при необходимости и некупируемой бессоннице этот срок может быть увеличен.

Инсомния может иметь хроническое течение, в связи с чем после отмены препаратов у многих пациентов симптомы возникают снова. В случаях хронической иди-опатической бессонницы решение о продолжительности терапии должно приниматься индивидуально. При длительном приеме гипнотиков необходимо регулярно, как минимум каждые полгода, оценивать эффективность,

побочные эффекты, толерантность и правильность приема препаратов.

Периодически следует пытаться снизить дозу и частоту приема препаратов,

возможно использование «лекарственных каникул» и «флюктуирующих доз» при хронической бессоннице. При длительном приеме эффективность снотворных средств со временем снижается, что приводит к ухудшению качества сна. Важно проинформировать пациента, что препараты не лечат бессонницу, а скорее,

воздействуют на симптом. При выборе препарата следует учитывать возможность его кумуляции, вероятность развития зависимости, привыкания, а также развитие рикошетной бессонницы при его отмене. Следует по возможности избегать назначения комбинированных препаратов и их частой смены. Известен феномен зависимости от низких доз при длительном приеме гипнотиков в терапевтических дозах: при прекращении их приема возможны длительные, в течение недель,

1726

Медицинские книги

@medknigi

проявления симптомов отмены. Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности гипнотиков при их длительном применении.

В случае отсутствия эффекта рекомендуется назначение альтернативного гип-

нотика с иным механизмом действия. Выбор препарата должен основываться на реакции пациента на первый курс лечения. К примеру, если пациент продолжает жаловаться на трудности с поддержанием сна, целесообразно назначить препарат с более длинным периодом полувыведения; если больного беспокоит избыточная седация после пробуждения, необходимо использовать средство более короткого действия.

Возможно назначение низких доз антидепрессантов с седативным эффектом в случаях коморбидной депрессии или при отсутствии эффекта при применении других препаратов. Наиболее часто с этой целью используются тразодон, мир-

тазапин, амитриптилин, доксепин. Не существует полноценной доказательной базы для изолированного использования этих препаратов при инсомнии. Имеется ряд исследований, показавших эффективность низких доз тразодона в качестве снотворного в сочетании с другими антидепрессантами у пациентов с большим депрессивным расстройством. Существуют клинические рекомендации консенсуса специалистов по эффективности и безопасности комбинированного лечения хронической инсомнии модуляторами бензодиазепиновых рецепторов и антидепрессантами, при том что на сегодняшний день отсутствуют доказательные клинические исследования такой комбинации. Назначение средств из разных классов может быть высокоэффективным за счет воздействия на различные мишени сна и бодрствования, минимизируя токсичность, свойственную назначению только одного средства в высоких дозах. При этом следует обращать особое внимание на риск развития дневной сонливости и потенциал лекарственных взаимодействий.

В научной литературе обсуждается возможность назначения других психотропных средств, таких как габапентин, кветиапин, оланзапин, клозапин, левомепро-мазин,

пропазин, хлорпротиксен и некоторых других седативных нейролептиков, для лечения инсомнии, тем не менее эти препараты на сегодняшний день не имеют зарегистрированных показаний к лечению бессонницы.

В определенных случаях не исключается применение препаратов растительного происхождения при рациональной оценке границ их терапевтических возможностей. Известно, что такие средства, как валерианы лекарственной корневища с корнями, боярышника плоды, немецкая ромашка, кава, хмель, имеют

1727

Медицинские книги

@medknigi

гипнотические и седативные свойства. Тем не менее двойные контролируемые исследования эффективности растительных ЛС встречаются редко. Используются как моно-, так

и комбинированные препараты. Имеются данные, что кавалактоны способны связываться с бензодиазепиновыми или ГАМК-рецепторами и, таким образом, действовать, подобно анксиолитикам. Терапевтические дозы кавалактонов варьируют в рамках 50-200 мг/сут, могут приниматься однократно или в несколько приемов перед отходом ко сну. Кава также потенцирует действие барбитуратов и алпразолама. При длительном применении часто возникают побочные явления в виде чешуйчатой сыпи на коже - кавадермопатии. Назначение растительных препаратов особенно показано у пациентов, изначально имеющих положительную установку на фитолечение и негативное отношение к традиционным препаратам. При этом следует помнить, что при общей хорошей переносимости у препаратов этого класса также возможны побочные эффекты. Этанолсодержащие настойки следует назначать ограниченным по времени курсом из-за риска развития зависимости.

Лучше всего зарекомендовали себя комбинированный терапевтический подход, сочетающий назначение снотворных препаратов для быстрого и надежного эффекта и бихевиоральные методики, для достижения более долговременных, способствующих сну изменений поведения. Назначение препаратов должно сопровождаться рекомендациями по гигиене сна.

При прекращении приема гипнотиков возможно развитие рикошетной инсом-нии, психологических и физических симптомов отмены, а также рецидива бессонницы. Для профилактики синдромов отмены и рикошетной бессонницы рекомендуется постепенное снижение доз с наименее возможным шагом титрации и частоты приема гипнотиков с переходом на прием каждую вторую, третью ночь.

Список литературы

1. Абрамец И.И., Комиссаров И.В., Самойлович ИМ. Синаптические эффекты ноо-

тропов: механизмы вовлечения глутаматных рецепторов // Арх. клин. и экспер. мед. 1996. Т. 5, № 1. С. 73-79.

2.Аведисова А.С. Обзор современных концепций, приоритетных при психофармакотерапии больных с пограничными психическими расстройствами (Ч.

2.Концепции риск/польза, согласие, качество жизни) // Рос. психиатр. журн. 2000. № 4. C. 75-79.

3.Аведисова А.С. Новые проблемы психофармакотерапии. М., 2005. 170 с.

1728

Медицинские книги

@medknigi

4.Аведисова А.С. Терапия расстройств сна: современные подходы к назначению гипнотиков. М. : МИА, 2008. 112 с.

5.Авруцкий Г.Я., Александровский Ю.А., Березова Н.Ю. и др. Применение нового транквилизатора феназепам в психиатрической практике // Журн. невропатол. и психиатр. 1979. № 3. С. 344-350.

6.Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных // Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М. : Медицина, 1988. 528 с.

7.Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Павлова М.С. Современная психофармакотерапия психогенных расстройств сна : пособие для врачей. М. : МЗ РФ, 1998. 24 с.

8.Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике / под ред. А.М. Вейна, С.Н. Мосолова. СПб. : Медицинское информационное агентство, 1994. С. 72-128.

9.Арана Д., Розенбаум Д. Руководство по психофармакотерапии / под ред.

С.Н. Мосолова. М., 2004. 138 с.

10.Вовин Р.Я., Дигилов А.Г., Скорик А.И. Профилактическое лечение аффективных психозов финлепсином // Журн. невропатол. и психиатр. 1984. № 8. С. 1226-1230.

11.Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспер. и клин. фармакол. 1998. № 4. С. 3-9.

12.Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска анксиолитиков // Экспер. и клин. фармакол. 2002. Т. 65, № 5. С. 4-17.

13.Данилов Д.С. Дифференцированное применение современных антипсихотических средств при лечении шизофрении // Журн. неврол. и психиатр.

2009. № 4. С. 89-94.

14.Джонс П.Б., Бакли П.Ф. Шизофрения : клиническое руководство / пер. с англ. ; под ред. С.Н. Мосолова. М. : МЕДпресс-информ, 2008. 308 с.

15.Закусов В.В. Фармакология. М. : Медицина, 1966. 448 с.

16.Иванов М.В., Незнанов Н.Г. Негативные и когнитивные расстройства при эндогенных психозах. СПб. : НИПНИ им В.М. Бехтерева, 2008. 252 с.

17.Карлсон А., Лекрубье И., Мосолов С.Н. Дофаминовая теория патогенеза шизофрении : руководство. Лондон, 2004. 167 c.

18.Краснов В.Н., Гурович И.Я., Мосолов С.Н., Шмуклер А.Б. Психиатрическая помощь больным шизофренией. М., 2007. 15 с.

1729

Медицинские книги

@medknigi