3. Побочные действия

а. Длительное использование альфа-адреностимуляторов для местного применения может вызвать отек, сухость слизистой носа и снижение функции мерцательного эпителия.

б. Альфа-адреностимуляторы для местного применения могут оказывать системное побочное действие. Это особенно часто наблюдается у грудных детей и детей младшего возраста, поскольку у них значительная часть препарата всасывается через слизистую носа. Детям младше 6 лет лучше назначать капли, а не аэрозоли, поскольку дозу последних трудно контролировать.

в. С осторожностью следует применять альфа-адреностимуляторы (как для местного, так и для системного применения) при заболеваниях щитовидной железы, артериальной гипертонии, сахарном диабете, ИБС, а также у больных, принимающих трициклические антидепрессанты. Альфа-адреностимуляторы противопоказаны больным, принимающим ингибиторы МАО. Альфа-адреностимуляторы отменяют при бессоннице, треморе, головокружении или аритмиях. Побочные действия некоторых альфа-адреностимуляторов приведены в табл. 4.4.

Б. Альфа-адреноблокаторы. Блокада альфа-адренорецепторов гладких мышц бронхов уменьшает бронхоспазм. В предварительных исследованиях показано, что фентоламин, моксизилит и индорамин эффективны при бронхиальной астме. Сейчас эти препараты проходят клинические испытания.

В. Бета-адреностимуляторы широко применяются для лечения бронхиальной астмы благодаря их способности вызывать расширение бронхов.

1. Фармакодинамика. Бета-адренорецептор связан с двумя белками клеточной мембраны: G-белком и аденилатциклазой. Взаимодействие бета-адреностимулятора с рецептором вызывает конформационные изменения G-белка, активирующие аденилатциклазу. Этот фермент запускает синтез цАМФ — второго посредника, с помощью которого реализуется эффект бета-адреностимулятора.

2. Фармакокинетика. По химическому строению бета-адреностимуляторы делятся на 2 группы — катехоламины и препараты, не относящиеся к катехоламинам.

а. Катехоламины — адреналин, изопреналин, битолтерол и изоэтарин — содержат в своем составе бензольное кольцо с 2 гидроксильными группами в положениях 3 и 4 или 4 и 5 и этаноламиновой группой (см. табл. 4.5). Избирательность действия на бета₁- или бета₂-адренорецепторы определяется наличием радикалов, замещающих водород гидроксильных и этаноламиновой групп. В метаболизме катехоламинов участвуют 2 фермента — МАО, содержащаяся в митохондриях, и катехол-O-метилтрансфераза, присутствующая в цитоплазме. Наибольшая активность этих ферментов обнаруживается в печени и почках. Прием адреналина, изопреналина и изоэтарина внутрь неэффективен, поскольку эти препараты быстро разрушаются в ЖКТ и метаболизируются в печени.

б. Препараты, не относящиеся к катехоламинам. В отличие от катехоламинов, эти препараты метаболизируются медленно, поэтому обладают более длительным действием и эффективны при приеме внутрь. Хотя фармакокинетика этих препаратов до конца не изучена, известно, что они инактивируются в печени с помощью бета-гидроксилирования, N-деметилирования, дезаминирования и конъюгации. Выведение метаболитов осуществляется почками. Эти препараты более избирательно действуют на бета₂-адренорецепторы. По химическому строению (см. табл. 4.5) бета-адреностимуляторы, не относящиеся к катехоламинам, делятся на резорцинолы и сходные с ними препараты (орципреналин, тербуталин, фенотерол, сальметерол и пирбутерол) и салигенины (сальбутамол).

3. Дозы и пути введения бета-адреностимуляторов приведены в табл. 4.5 и гл. 7, п. V.Б.

4. Побочные действия — тахикардия, сердцебиение, раздражительность, мышечные подергивания, тошнота и рвота. Изредка отмечаются головная боль, покраснение кожи, тремор, головокружение, слабость, потливость, боль в груди.

5. Меры предосторожности при лечении бронхиальной астмы бета-адреностимуляторами.

а. Больного предупреждают об опасности передозировки этих препаратов. Особенно часто она наблюдается при их применении в виде растворов для ингаляций, преимущественно у детей и подростков.

б. Неселективные бета-адреностимуляторы противопоказаны при артериальной гипертонии, тиреотоксикозе и ИБС. В этих случаях назначаются селективные бета₂-адреностимуляторы в виде ингаляций.

в. Изредка селективные бета₂-адреностимуляторы вызывают тремор, раздражительность и тахикардию. Чтобы уменьшить риск этих побочных эффектов, бета₂-адреностимуляторы следует назначать в виде ингаляций.

VIII. Теофиллин, препарат из группы метилксантинов, широко применяется для лечения бронхиальной астмы как во время приступов, так и в межприступный период. Новые данные о фармакокинетике и фармакодинамике теофиллина и современные методы определения его концентрации в сыворотке позволяют точно подобрать дозу. Выпускаемые препараты содержат либо чистый теофиллин, либо его водорастворимые соли. Существуют препараты теофиллина длительного действия (они назначаются 1—2 раза в сутки) и препараты, в которые помимо теофиллина входят симпатомиметики, муколитики или транквилизаторы. Комбинированные препараты теофиллина назначать не следует.

А. Химическое строение. Теофиллин представляет собой 1,3-диметилксантин. Его молекулярная масса — 198. Аминофиллин — водорастворимая соль теофиллина и этилендиамина — содержит 80—85% теофиллина (см. рис. 4.1).

Б. Фармакодинамика. Несмотря на то что теофиллин применяется уже несколько десятилетий, механизм его действия до конца не изучен. Действие препарата, вероятно, объясняется его способностью угнетать фосфодиэстеразу — фермент, расщепляющий цАМФ, однако этот эффект наблюдается только при применении теофиллина в высоких дозах. Важную роль играет также то, что теофиллин и другие метилксантины блокируют аденозиновые рецепторы, повышают активность мерцательного эпителия бронхов, сократительную способность диафрагмы, высвобождение адреналина надпочечниками, уменьшают концентрацию внутриклеточного кальция и угнетают синтез простагландинов.

В. Фармакокинетика

1. Всасывание. Теофиллин хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность составляет около 100%. Скорость всасывания и достижения максимальной концентрации в сыворотке зависит от растворимости препаратов теофиллина. Так, при применении растворов теофиллина его концентрация в сыворотке становится максимальной через 1—1,5 ч, таблеток, не покрытых оболочкой, — через 2 ч, препаратов длительного действия — через 4—6 ч, препаратов длительного действия, принимаемых 1 раз в сутки, — примерно через 12 ч. Необходимо также учитывать, что фармакокинетика одних и тех же препаратов у разных больных неодинакова.

2. Распределение в органах и тканях. После всасывания теофиллина быстро устанавливается равновесие между его концентрацией в сыворотке и тканях. Около 60% теофиллина связывается с белками плазмы, свободный препарат распределяется в других биологических жидкостях. У недоношенных детей и больных циррозом печени связывание теофиллина снижено. Объем распределения препарата составляет около 0,45 л/кг и не зависит от возраста и пола. При отеке легких, бронхиальной астме, а также у курящих объем распределения теофиллина не отличается от нормы. У недоношенных детей, больных циррозом печени, при ожирении, ацидозе и в III триместре беременности этот показатель повышен.

3. Метаболизм теофиллина осуществляется в основном микросомальными ферментами печени, выведение метаболитов — почками.

а. Выведение теофиллина определяется скоростью образования 3-метилксантина.

б. В неизмененном виде с мочой выводится только 7—13% препарата, поэтому его можно назначать больным с ХПН. Детям первых месяцев жизни теофиллин не назначают.

в. Пока концентрация теофиллина в сыворотке не превышает 20 мкг/мл, скорость выведения пропорциональна этой концентрации. При более высокой концентрации выведение теофиллина становится дозозависимым, при этом повышается риск передозировки препарата.

г. Скорость выведения теофиллина у разных лиц неодинакова. У взрослых T_1/2 теофиллина составляет 3—13 ч.

д. Поскольку объем распределения теофиллина у разных лиц почти одинаков, T_1/2 препарата зависит только от его клиренса. Факторы, влияющие на скорость выведения теофиллина, перечислены в табл. 4.6. У детей скорость выведения теофиллина выше, чем у взрослых (у недоношенных детей она снижена). Скорость выведения препарата, характерная для взрослых, достигается к 15—17 годам.

е. У тучных больных скорость выведения теофиллина снижена, поэтому поддерживающие дозы рассчитывают по идеальному весу тела. Идеальный вес тела для мужчин рассчитывается по формуле: 49,9 кг ± 0,9 кг на каждый сантиметр выше (ниже) 153 см, для женщин — по формуле: 45,4 кг ± 0,9 кг на каждый сантиметр выше (ниже) 153 см (Clin. Pharmacol. Ther. 23:438, 1978).

Г. Дозы препаратов теофиллина рассчитывают по чистому теофиллину. При расчете по солям теофиллина дозы оказываются заниженными, так как в солях содержание теофиллина ниже (см. гл. 7, п. V.Б.1.б.1).

1. Дозу теофиллина для приема внутрь подбирают индивидуально. При назначении препарата в высоких дозах необходимо контролировать его концентрацию в сыворотке. Терапевтический диапазон теофиллина составляет 8—20 мкг/мл, однако у некоторых больных бронхиальной астмой улучшение наступает и при более низкой концентрации препарата в сыворотке, например 5—10 мкг/мл. Для грудных детей начальную дозу теофиллина (мг/кг/сут) рассчитывают по следующей формуле: 0,2  возраст в неделях + 5. Для детей старше года начальная доза составляет 12—16 мг/кг/сут, максимальная суточная доза — 300—400 мг. При хорошей переносимости дозу теофиллина можно увеличивать на 25% каждые 3 сут. Ниже приведены поддерживающие дозы теофиллина для больных разных возрастных групп.

а. Для грудных детей поддерживающую дозу (мг/кг/сут) рассчитывают по формуле: 0,3  возраст в неделях + 8.

б. 1—9 лет — 22 мг/кг/сут.

в. 9—12 лет — 20 мг/кг/сут.

г. 12—16 лет — 18 мг/кг/сут.

д. Старше 16 лет (при весе не менее 45 кг) — 13 мг/кг/сут, но не более 900 мг/сут.

Плавное увеличение дозы теофиллина снижает риск побочных эффектов и улучшает переносимость препарата. Если при увеличении дозы теофиллина возникают побочные эффекты, дозу препарата снижают. Расчет доз теофиллина для тучных больных проводят по идеальному весу тела. Суточная доза препаратов теофиллина длительного действия меньше, чем препаратов короткого действия. Если необходимы высокие дозы теофиллина, но при повышении дозы возникают побочные эффекты, дозу препарата подбирают под контролем концентрации в сыворотке (см. табл. 4.7).

2. Дозы для в/в введения. Основная цель в/в введения теофиллина — быстрое достижение терапевтической концентрации препарата в сыворотке.

а. Если больной ранее не получал теофиллин, насыщающая доза аминофиллина — 6 мг/кг в/в в течение 20—30 мин. Затем аминофиллин вводят в поддерживающих дозах (см. табл. 7.4). Вместо аминофиллина можно использовать раствор теофиллина в 5% растворе глюкозы для в/в введения (выпускаются готовые растворы с концентрацией теофиллина до 4 мг/мл). В/в введение теофиллина проводят под контролем его концентрации в сыворотке.

б. Для поддержания постоянной концентрации теофиллина в сыворотке рекомендуется длительная инфузия. Концентрацию теофиллина в сыворотке определяют после: 1) начала в/в введения аминофиллина или теофиллина; 2) изменения схемы в/в введения; 3) назначения дополнительной дозы теофиллина. Исследование проводят через 1, 12 и 24 ч после начала или изменения схемы лечения. Если концентрация теофиллина в сыворотке не достигает терапевтической, назначают дополнительную дозу препарата. При этом необходимо следовать рекомендациям, приведенным в табл. 7.4.

Д. Препараты теофиллина. Выпускается множество препаратов теофиллина для приема внутрь. Среди них есть препараты короткого действия в виде растворов, таблеток и капсул, препараты длительного действия и комбинированные препараты теофиллина. При выборе препарата необходимо учитывать следующее.

1. Этанол, входящий в состав некоторых препаратов, не повышает эффективность теофиллина, не способствует его более быстрому всасыванию и при длительном применении может быть причиной стойких побочных эффектов.

2. Следует избегать применения комбинированных препаратов теофиллина. Так, одновременное применение эфедрина увеличивает риск побочных эффектов, не повышая эффективности теофиллина. При бронхиальной астме, требующей постоянного применения кортикостероидов, не рекомендуется применять комбинированные препараты теофиллина и фенобарбитала, поскольку фенобарбитал усиливает метаболизм кортикостероидов и теофиллина. Не следует применять и комбинированные препараты, содержащие теофиллин и бета-адреностимуляторы, например сальбутамол, орципреналин или тербуталин.

3. Выпускается множество препаратов теофиллина длительного действия. Они отличаются друг от друга по степени и скорости всасывания. Кроме того, на всасывание этих препаратов влияет прием пищи. Таким образом, режим приема препаратов теофиллина подбирается индивидуально. Это позволяет сделать лечение более удобным для больного и назначать препараты тогда, когда они более всего необходимы. Поддержание стабильной концентрации теофиллина в сыворотке на протяжении суток требуется далеко не всегда. В этих случаях препарат длительного действия, принимаемый 1 раз в сутки, обычно назначают в 19:00. Это обеспечит максимальную концентрацию теофиллина в сыворотке ночью, когда это больше всего необходимо. Детям младшего возраста препараты теофиллина длительного действия лучше назначать в виде микрокапсул или гранул. Чтобы избежать пережевывания и ускорения всасывания, эти препараты лучше смешивать с мягкой пищей и следить за тем, чтобы ребенок запивал ее.

4. Контроль за концентрацией теофиллина в сыворотке особенно необходим у больных бронхиальной астмой, которым он назначается длительно и в высоких дозах. При применении растворов и таблеток, не покрытых оболочкой, концентрацию теофиллина в сыворотке определяют через 2 ч, а при применении препаратов длительного действия — через 5 ч после приема.

Е. Побочные действия. Риск побочных действий повышается при концентрации теофиллина в сыворотке более 15 мкг/мл. Чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные нарушения, головная боль, раздражительность (см. гл. 7, п. V.Б.1.б.1).

1. Теофиллин в ректальных свечах применять не рекомендуется. Теофиллин плохо всасывается в прямой кишке, скорость его всасывания непостоянна, поэтому рассчитать его дозу при этом пути введения очень сложно. Применение ректальных свечей с теофиллином часто приводит к передозировке, особенно у детей.

2. Применение диагностического набора АккуЛевел (Синтекс Медикал Дайэгностикс), содержащего моноклональные антитела к теофиллину, позволяет быстро определять его концентрацию в сыворотке в амбулаторных условиях. Для исследования достаточно небольшого количества крови, взятой из пальца. Результат получают через 15 мин. Предварительные исследования продемонстрировали точность этого метода, хотя его воспроизводимость и надежность еще не подтверждены.

3. Лечение при передозировке теофиллина включает следующее.

а. Теофиллин отменяют, регулярно определяют его концентрацию в сыворотке.

б. Назначают активированный уголь: детям — 1 г/кг, взрослым — 30 г внутрь каждые 2—4 ч, пока концентрация теофиллина в сыворотке не станет ниже 20 мкг/мл. При необходимости активированный уголь вводят через назогастральный зонд. Частое введение активированного угля особенно необходимо при передозировке препаратов теофиллина длительного действия. При нарушении глотания следует принять меры для предупреждения аспирации желудочного содержимого.

в. Не рекомендуется промывать желудок и использовать рвотные средства, например сироп ипекакуаны, так как это может вызвать неукротимую рвоту или усилить рвоту, вызванную теофиллином, и снижает абсорбцию препарата активированным углем.

г. Для ускорения выведения из ЖКТ препаратов теофиллина длительного действия назначают слабительные средства. При этом следует иметь в виду, цитрат магния, сульфат натрия и сорбитол не ускоряют выведение теофиллина. Сорбитол, кроме того, усиливает рвоту.

д. При эпилептических припадках, метаболических нарушениях (например, гипокалиемии), артериальной гипотонии и аритмиях проводят лечение, направленное на поддержание жизненно важных функций. Обязательна инфузионная терапия. При концентрации теофиллина в сыворотке более 30 мкг/мл больного переводят в отделение реанимации.

е. Метод выбора при необходимости быстрого снижения концентрации теофиллина в сыворотке — гемосорбция на активированном угле. Емкость фильтра подбирают с учетом возраста больного: для грудных детей — 50 мл, для детей 1—2 лет — 100 мл, для подростков — 175 мл, для взрослых — 250 мл. При острой интоксикации гемосорбцию проводят, если концентрация теофиллина в сыворотке превышает 100 мкг/мл и с момента приема или введения препарата прошло несколько часов. При хронической интоксикации теофиллином гемосорбцию проводят, если его концентрация в сыворотке превышает 60 мкг/мл или его концентрация превышает 40 мкг/мл и имеются 3 из 4 перечисленных ниже факторов риска: 1) печеночная или сердечная недостаточность; 2) увеличение T_1/2 теофиллина до 24 ч и более; 3) выраженные нарушения сердечной деятельности или психические нарушения; 4) невозможность повторного приема активированного угля.

ж. Для предупреждения эпилептических припадков при передозировке теофиллина применяют фенобарбитал. Его назначают, если концентрация теофиллина в сыворотке превышает 40 мкг/мл.

з. Обеспечивают проходимость дыхательных путей, при необходимости проводят ингаляцию кислорода или ИВЛ. При эпилептических припадках вводят диазепам, взрослым — 5—10 мг в/в, детям 0,05—0,3 мг/кг в/в.

Более подробно лечение при передозировке теофиллина описано M. Weinberger и L. Hendeles (Theophylline. In: E. Middleton, Jr., C. E. Reed, E. F. Ellis, N. F. Adkinson, Jr., J. W. Yuninger, W. W. Busse (eds.), Allergy: Principles and Practice (4th ed.). St. Louis: Mosby, 1993).

IX. M-холиноблокаторы. M-холиноблокаторы — атропин, скополамин, метантелиния бромид — предупреждают бронхоспазм при вдыхании метахолина, однако неэффективны при бронхоспазме, вызванном гистамином. Атропин вызывает сухость во рту, тахикардию, нечеткость зрения, обладает снотворным действием. Из-за этого атропин в последнее время применяется все реже. Взрослым атропин назначают в дозе 0,025—0,05 мг/кг в 3—5 мл физиологического раствора в виде ингаляций 3—4 раза в сутки. Максимальная разовая доза для взрослых — 2,5 мг, для детей — 0,05 мг/кг. Существуют готовые препараты атропина для ингаляций — 0,2% раствор, содержащий 1 мг, и 0,5% раствор, содержащий 2,5 мг атропина, в ампулах по 0,5 мл. Для ингаляций можно использовать и растворы атропина для парентерального введения, однако перед применением их необходимо разводить. Другие M-холиноблокаторы, например ипратропия бромид, вызывают меньше побочных эффектов и обеспечивают более длительное действие. При бронхиальной астме ипратропия бромид показан в следующих случаях: 1) при сочетании бронхиальной астмы с хроническим бронхитом и при длительном кашле, 2) при плохой переносимости теофиллина и бета-адреностимуляторов, 3) при неэффективности бета-адреностимуляторов при приступах бронхиальной астмы. Взрослым дозированный аэрозоль ипратропия бромида назначают по 2 вдоха (36 мкг) 4 раза в сутки, не более 12 вдохов в сутки. Ипратропия бромид можно применять в виде ингаляций с помощью распылителя по 500 мкг 3—4 раза в сутки. Безопасность и эффективность ипратропия бромида для детей младше 12 лет пока не установлены.

X. Кромолин представляет собой динатриевую соль 1,3-бис-(2-карбоксихромонил-5-окси)-2-гидроксипропана (см. рис. 4.2). Этот препарат применяется при экзогенной бронхиальной астме. В настоящее время проводятся исследования других препаратов, которые оказывают подобное кромолину, но более выраженное противоаллергическое действие и лучше всасываются.

А. Фармакодинамика. Кромолин угнетает высвобождение медиаторов тучными клетками при аллергических реакциях немедленного типа (см. гл. 2, п. II.В.4.г.2). Кроме того, он подавляет поздние фазы аллергических реакций других типов. Действие кромолина органоспецифично: он угнетает высвобождение медиаторов тучными клетками легких, но не действует на базофилы и тучные клетки кожи. Окончательно механизм действия кромолина не установлен, однако известно, что этот препарат стабилизирует мембраны тучных клеток, стимулирует образование цАМФ, угнетает фосфодиэстеразу и уменьшает поступление кальция в клетки. Снижение транспорта кальция через мембраны тучных клеток угнетает высвобождение медиаторов, опосредованное IgE. Уменьшением поступления кальция в клетки, по-видимому, объясняется и снижение реактивности рецепторов бронхов.

Б. Фармакокинетика. При применении кромолина в виде порошка для ингаляций (20 мг кромолина и 20 мг лактозы в качестве носителя) в бронхи попадает лишь 5—10% препарата (1—2 мг), 25% препарата остается в ингаляторе, 40% — в полости рта, оставшаяся часть оседает в верхних дыхательных путях и проглатывается. Препарат, попавший в бронхи, всасывается и выводится в неизмененном виде: 50% с желчью, 50% с мочой. Препарат, попавший в ЖКТ, не всасывается и выводится в неизмененном виде с калом.

В. Показания к применению

1. Бронхиальная астма. Двойные слепые испытания кромолина продемонстрировали, что его эффективность для профилактики приступов бронхиальной астмы достигает 70% (см. гл. 7, п. V.Б.2).

а. Хотя кромолин особенно эффективен при экзогенной бронхиальной астме, его нередко с успехом применяют и при других формах этого заболевания.

б. При сезонных обострениях бронхиальной астмы кромолин назначают за 2 нед до появления воздушных аллергенов.

в. Для предупреждения приступов бронхиальной астмы физического усилия кромолин назначают незадолго до нагрузки. Это препятствует развитию бронхоспазма в течение 2—3 ч. Если больной постоянно принимает кромолин, то непосредственно перед физической нагрузкой рекомендуется принять дополнительную дозу препарата.

г. Кромолин эффективен для профилактики бронхиальной астмы, вызванной эпидермальными аллергенами, особенно в тех случаях, когда невозможно избежать контакта с животными, например у ветеринаров.

д. Поскольку у некоторых больных действие кромолина проявляется спустя несколько недель после начала лечения, окончательный вывод о его эффективности или неэффективности можно делать лишь после 6—8 нед его применения.

е. Несовместимости с другими препаратами не обнаружено, поэтому кромолин можно применять одновременно с другими средствами для лечения бронхиальной астмы.

2. Аллергический ринит. Кромолин эффективен при аллергическом рините. Препарат применяют в виде капель в нос. Поскольку при сезонном аллергическом рините кромолин более эффективен для профилактики, чем для лечения, следует назначать его за 2 нед до предполагаемого обострения и в течение всего периода, пока сохраняется возможность контакта с аллергеном. Чтобы быстрее добиться улучшения, в течение нескольких суток за 5—10 мин до применения кромолина рекомендуется использовать сосудосуживающие средства для местного применения (см. гл. 5, п. I.Г.2.в).

3. Кромолин эффективен при аллергическом конъюнктивите. Раствор кромолина в виде глазных капель эффективно заменяет сосудосуживающие средства для местного применения и H₁-блокаторы (см. гл. 6, п. III.В.3.е). В США этот препарат в настоящее время не производится, хотя он одобрен для клинического применения. Вместо него выпускается другой ингибитор дегрануляции тучных клеток — лодоксамид.

4. Пищевая аллергия. По предварительным данным, кромолин эффективен при пищевой аллергии с преимущественным поражением ЖКТ (см. гл. 14, п. V.Б.5).

5. Проводятся клинические испытания кромолина при афтозном стоматите и неспецифическом язвенном колите.

6. При системном мастоцитозе кромолин назначают внутрь.

Г. Дозы. Применение кромолина в виде порошка для ингаляций нередко вызывает кашель, поэтому в настоящее время чаще используются дозированные аэрозоли. Порошки и растворы для ингаляций выпускаются в ампулах, содержащих 20 мг кромолина, и назначаются по 3—4 раза в сутки. Дозированный аэрозоль применяют по 2 вдоха 4 раза в сутки. При нажатии ингалятор-дозатор выпускает по 0,8 мг препарата.

Д. Побочные действия. Кромолин не вызывает гематологических и метаболических изменений и нарушения функции почек.

1. Кромолин может вызывать раздражение дыхательных путей, сухость во рту, охриплость, ощущение нехватки воздуха, кашель сразу после вдыхания порошка. Изредка наблюдается бронхоспазм. Чтобы предотвратить раздражение ротоглотки, рекомендуется выпить воды или прополоскать горло сразу после ингаляции. Раздражение дыхательных путей можно уменьшить, если за 15—20 мин до ингаляции кромолина использовать бета₂-адреностимуляторы в аэрозоле. Изредка через несколько недель после начала лечения кромолином возникают тошнота, рвота, крапивница, сыпь на лице и отек слизистой носа.

2. К более серьезным осложнениям лечения кромолином относится легочная эозинофилия. Однако она наблюдается крайне редко.

Е. Противопоказания

1. Кромолин противопоказан при аллергических реакциях на него (наблюдаются редко).

2. Кромолин не применяется для лечения приступов бронхиальной астмы и астматического статуса.

3. В экспериментах на животных показано отсутствие тератогенного действия. При применении препарата в I триместре беременности также не было отмечено увеличения частоты пороков развития. Несмотря на это, во время беременности препарат все же следует назначать с осторожностью. По классификации лекарственных средств, применяемых во время беременности (FDA), кромолин относится к категории B.

XI. Недокромил по химическому строению отличается от кромолина (см. рис. 4.3). Препарат предотвращает как раннюю, так и позднюю фазы аллергической реакции. При приступах бронхиальной астмы неэффективен.

А. Фармакодинамика. По механизму действия недокромил сходен с кромолином, однако действует не только на тучные клетки, но и на эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, моноциты и тромбоциты. Недокромил угнетает высвобождение гистамина, лейкотриенов B₄ и C₄, простагландина D₂, фактора активации тромбоцитов и ряда других медиаторов воспаления. Однократное профилактическое применение препарата предотвращает бронхоспазм, вызванный двуокисью серы, нейрокинином A, АМФ, физической нагрузкой, холодным воздухом, дымом.

Б. Фармакокинетика. Максимальная концентрация недокромила в сыворотке наблюдается через 28 мин после его применения, T_1/2 составляет 3,3 ч. С мочой выводится 64% препарата, с калом — 36%. Биодоступность недокромила при длительном применении составляет 17%.

В. Показания. Недокромил применяется для поддерживающего лечения при бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести. При приступах бронхиальной астмы недокромил не назначают.

Г. Дозы. Больным старше 12 лет препарат назначается по 2 вдоха дозированного аэрозоля (1,75 мг на каждый вдох) 4 раза в сутки. При улучшении количество ингаляций сокращают до 2—3 раз в сутки.

Д. Побочные действия. Недокромил обычно хорошо переносится. Примерно 12% больных ощущают неприятный вкус препарата (это наследуемый признак), у 4% — он вызывает тошноту. Применение буферных насадок позволяет уменьшить побочные действия недокромила.

Е. Противопоказания. Недокромил противопоказан при аллергических реакциях на него (наблюдаются редко), не применяется при приступах бронхиальной астмы. При беременности препарат назначают с осторожностью. По классификации лекарственных средств, применяемых во время беременности (FDA), недокромил относится к категории B. В экспериментах на животных показано, что недокромил не вызывает бесплодия и не обладает мутагенным действием. В настоящее время исследуется влияние недокромила на развитие человеческого плода.

XII. Кортикостероиды. С тех пор как в 1948 г. показано, что кортизон оказывает выраженное противовоспалительное действие при ревматоидном артрите (Hench и соавт.), кортикостероиды стали применяться при тяжелой бронхиальной астме, хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Несмотря на высокую эффективность кортикостероидов, их применение ограничено большим количеством тяжелых побочных эффектов. К кортикостероидам относятся прежде всего глюкокортикоиды и минералокортикоиды (в коре надпочечников, кроме того, синтезируются небольшие количества андрогенов и эстрогенов). Минералокортикоиды регулируют электролитный баланс, стимулируя экскрецию калия и задержку натрия. Глюкокортикоиды влияют на обмен углеводов, угнетают функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и замедляют рост. Кроме того, глюкокортикоиды обладают выраженным противовоспалительным действием, вызывают инволюцию лимфоузлов и тимуса и лимфопению. Высокая концентрация глюкокортикоидов в крови наблюдается при стрессе.

А. Химическое строение. Глюкокортикоидную активность проявляют стероиды, имеющие двойную связь между C₄ и C₅, кетонные группы у C₃ и C₂₀ и гидроксильные группы у C₁₁ и C₂₁ (см. рис. 4.4). Изменения молекулы в этих участках приводят к потере биологической активности. Другие изменения химической структуры приводят к усилению глюкокортикоидной и снижению минералокортикоидной активности. Несмотря на совершенствование технологии получения кортикостероидов с селективной — глюкокортикоидной или минералокортикоидной — активностью, современные синтетические глюкокортикоиды все же обладают минералокортикоидными свойствами, поэтому даже в терапевтических дозах вызывают задержку натрия и экскрецию калия. Характеристика кортикостероидов для системного применения приведена в табл. 4.8.

Б. Фармакодинамика. Попадая в клетку, кортикостероиды соединяются с цитоплазматическими рецепторами и в таком виде проникают в ядро, где связываются с ДНК, регулируя белковый синтез. Этот процесс занимает около суток. Однако многие эффекты кортикостероидов проявляются уже через несколько часов, что свидетельствует о наличии иных механизмов действия этих гормонов.

В. Обмен кортикостероидов

1. Секреция. В норме кора надпочечников секретирует 15—25 мг (12—15 мг/м²) кортизола и 1,5—4 мг кортикостерона в сутки.

2. Транспорт. Основная часть кортикостероидов переносится кровью в виде комплексов с транскортином (глобулином, связывающим кортикостероиды) и альбумином. Биологическую активность проявляют гормоны, не связанные с белками.

3. Метаболизм и выведение. T_1/2 природных кортикостероидов в плазме — около 1,5 ч, синтетических — 1,5—4 ч. Длительность действия кортикостероидов определяется T_1/2 в тканях. Для кортизола этот показатель составляет 8—12 ч, для дексаметазона — до 3 сут. Как правило, те кортикостероиды, которые быстро выводятся из крови, быстро выводятся и из тканей. Около 70% эндогенных кортикостероидов метаболизируется в печени, где образуются неактивные водорастворимые конъюгаты, которые выводятся с мочой.

Г. Показания к системному применению кортикостероидов

1. Тяжелые аллергические реакции, представляющие опасность для жизни, — астматический статус, анафилактический шок, синдром Лайелла.

2. Аллергические реакции, которые не представляют опасности для жизни, но существенно ухудшают состояние больного, — тяжелый аллергический контактный дерматит, сывороточная болезнь, тяжелый сезонный аллергический ринит, приступы бронхиальной астмы.

3. Тяжелые хронические аллергические заболевания. При этих заболеваниях кортикостероиды применяются в следующих случаях: 1) при неэффективности других методов лечения; 2) в начале лечения другими лекарственными средствами, пока их действие еще не развилось; 3) при тяжелых обострениях.

4. Если ранее длительно применялись кортикостероиды, при обострении их обычно назначают вновь.

5. Кортикостероиды коротким курсом иногда назначаются с диагностической целью, например для дифференциальной диагностики обратимых нарушений функции внешнего дыхания при бронхиальной астме и необратимых — при ХОЗЛ.

Д. Дозы кортикостероидов для лечения отдельных заболеваний приведены в соответствующих главах, препараты и формы выпуска — в табл. 4.8. Сведения о кортикостероидах для ингаляций приведены в гл. 7, п. V.Б.4.а.2, о кортикостероидах для наружного применения — в гл. 9, п. VI.Б.3 и XI.А.3.а.

Е. Побочные действия. Кортикостероиды, особенно при системном применении, оказывают целый ряд побочных действий (см. табл. 4.9), поэтому перед их назначением обязательно сравнивают риск осложнений лечения и его ожидаемый эффект. Руководствуются приведенными ниже правилами.

1. Подтверждают диагноз заболевания.

2. При бронхиальной астме кортикостероиды назначают только при неэффективности других препаратов.

3. Кортикостероиды назначают в минимальной эффективной дозе. Цель лечения кортикостероидами — улучшение состояния больного, а не полное устранение симптомов заболевания.

4. Для системного применения назначают препараты короткого действия (см. табл. 4.8), для местного применения и ингаляций — плохо всасывающиеся препараты.

5. Продолжительность лечения кортикостероидами для системного применения должна быть ограничена 5—7 сут, при длительном лечении эти препараты лучше назначать через день. Угнетение функции надпочечников при назначении 3—4 раза в сутки или на ночь выражено больше, чем при однократном применении утром.

6. При длительном применении кортикостероидов больного регулярно обследуют для исключения глаукомы, катаракты, гастрита, остеопороза (см. табл. 4.9).

7. Беременным кортикостероиды для системного применения назначают с осторожностью (см. гл. 7, п. VI.З.2.б). Кортикостероиды нельзя применять одновременно с живыми вирусными вакцинами. С осторожностью следует применять кортикостероиды у больных, не имеющих иммунитета к вирусу varicella-zoster, а также у больных в продромальном периоде или в периоде разгара ветряной оспы, поскольку наблюдались случаи генерализованной инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster, со смертельным исходом. При необходимости системного применения кортикостероидов таких больных консультируют у инфекциониста.

8. Резкая отмена высоких доз кортикостероидов после длительного применения недопустима. Это может привести к острой надпочечниковой недостаточности и обострению заболевания. Сначала дозу кортикостероидов постепенно снижают, ориентируясь на течение заболевания, не допуская его обострения. Дальнейшая скорость снижения дозы кортикостероидов зависит от степени угнетения функции надпочечников. Восстановление нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может занять 9—12, а иногда и более месяцев. Только после этого кортикостероиды можно отменить полностью. До полного восстановления функции надпочечников кортикостероиды назначают в поддерживающей дозе, увеличивая ее при травмах, хирургических вмешательствах, тяжелых инфекциях. Рекомендуется следующая схема отмены кортикостероидов (R. L. Byyny. Withdrawal from glucocorticoid therapy. N. Engl. J. Med. 295:30, 1976).

а. Дозу препарата снижают постепенно — на 2,5—5 мг в пересчете на преднизон каждые 3—7 или более суток, внимательно наблюдая за больным. При обострении заболевания дозу увеличивают и в дальнейшем снижают более плавно. В отсутствие обострений дозу кортикостероидов снижают до поддерживающей: у взрослых — гидрокортизон, 20 мг/сут внутрь, или преднизон, 5 мг/сут внутрь, у детей — гидрокортизон, 12—15 мг/м²/сут внутрь.

б. Препарат в поддерживающей дозе назначают 1 раз в сутки, утром. Больному объясняют, что при любом инфекционном заболевании или хирургическом вмешательстве (см. гл. 4, п. XII.Е.8.е) он должен увеличить дозу препарата. Через 2—4 нед определяют уровень кортизола в плазме. Забор крови производят в 8:00, гидрокортизон в это утро не назначают. Если уровень кортизола в плазме выше 10 мкг%, поддерживающее лечение прекращают, кортикостероиды назначают только при инфекциях или хирургических вмешательствах. Если уровень кортизола в плазме ниже 10 мкг%, дозу гидрокортизона снижают на 2,5 мг в неделю, доводя до 10 мг/сут. При инфекциях и хирургических вмешательствах дозу препарата увеличивают.

в. При уровне кортизола в плазме ниже 10 мкг% его определяют ежемесячно до тех пор, пока он не превысит 10 мкг%. После этого лечение гидрокортизоном прекращают. При инфекциях и хирургических вмешательствах препарат назначают вновь.

г. Чтобы убедиться в полном восстановлении функции надпочечников, проводят стимуляционную пробу с АКТГ. Для этого определяют базальный уровень кортизола в плазме, после чего вводят тетракозактид, 250 мкг (детям до 2 лет — 125 мкг) в/м, и через 30—60 мин повторно определяют уровень кортизола в плазме. В норме концентрация кортизола должна повыситься не менее чем на 6 мкг% или стать более чем 20 мкг%. В этом случае дальнейшее назначение кортикостероидов не требуется даже при инфекциях и хирургических вмешательствах. Для более полной оценки функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы помимо стимуляционной пробы с АКТГ проводят стимуляционную пробу с метирапоном и гипогликемическую пробу.

д. Если при нормальном уровне кортизола в плазме наблюдаются симптомы надпочечниковой недостаточности, уровень кортизола определяют повторно, кортикостероиды назначают при инфекциях и хирургических вмешательствах, тщательно исследуют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

е. Дозы кортикостероидов при инфекциях и хирургических вмешательствах

1) При легких инфекциях, например гастроэнтерите, гриппе, среднем отите, ангине, и малых хирургических вмешательствах, например эндоскопическом исследовании или стоматологических вмешательствах, назначают гидрокортизон, 100 мг/сут внутрь в течение 2 сут.

2) При тяжелых травмах или больших хирургических вмешательствах назначают гидрокортизон, 100 мг в/в или в/м каждые 6—8 ч в течение 3—4 сут. Дозу снижают постепенно.

XIII. Отхаркивающие средства (см. гл. 7, п. V.Б.8).

Десенсибилизация

Десенсибилизация — метод лечения аллергических заболеваний, заключающийся в п/к введении возрастающих доз аллергена. Цель десенсибилизации — снижение иммунологической реактивности. Впервые этот метод лечения был предложен Нуном в 1911 г. С тех пор проведено множество исследований эффективности десенсибилизации. Эти исследования показали, что эффективные дозы антигенов и ответная реакция на их введение у разных больных неодинаковы. Установлено, что десенсибилизация, особенно высокими дозами аллергенов, эффективна при сезонном аллергическом рините, менее эффективна при бронхиальной астме и почти неэффективна при диффузном нейродермите, пищевой аллергии и крапивнице. Эффект десенсибилизации может быть обусловлен разными механизмами: 1) образованием блокирующих антител — IgG, связывающих антиген, но не вызывающих аллергических реакций; 2) снижением уровня антител класса IgE; 3) снижением способности базофилов и тучных клеток высвобождать гистамин под действием антигена; 4) снижением пролиферативной и секреторной активности T-лимфоцитов, уменьшением продукции фактора, угнетающего миграцию макрофагов, и других цитокинов; 5) увеличением количества T-супрессоров. Роль этих механизмов в снижении иммунологической реактивности окончательно не изучена.