1. Ежедневный прием преднизолона:
0,8-1 мг/кг в течение 8 недель с последующим медленным снижением дозы еще в течение 8 недель и переходом на поддерживающую дозу (10-15 мг/сут.) в течение 6 мес.
2. Перемежающийся (альтернирующий) прием преднизолона:
2 мг/кг через день в течение 2 мес. с последующим медленным снижением до поддерживающих доз.
3. Пульс-терапия:
1-3г метилпреднизолона внутривенно капельно в течение 20 мин. 3 дня подряд (или через день) с переходом на поддерживающие дозы:
А.Ежедневно 10-15 мг/сут преднизолона
Б.Через день 20-30 мг/сут преднизолона (альтернирующий режим)
_______________________________________________________________
При большинстве морфологических вариантов ГН – быстропрогрессирующем анти-ГБМ ГН, болезни минимальных изменений, ФСГС, мезангиопролиферативном ГН и когда для подавления активности нефрита требуются очень высокие дозы преднизолона или быстро появляются побочные эффекты лечение ГКС сочетают с цитостатиками. В настоящее время кортикостероиды в лечении ГН используются все реже, уступая главную роль ЦсА, иммуномодуляторам.
Цитостатики в лечении ГН, согласно современным рекомендациям, используются не реже ГКС. Применяются алкилирующие цитостатики (циклофосфамид, хлорбутин) и антиметаболиты (азатиоприн). Неспецифические иммуносупрессоры – цитостатики (циклофосфамид, хлорбутин, азатиоприн) подавляют различные пролиферирующие клетки, в том числе и иммунокомпетентные. Специфически влияют на Т-лимфоциты циклоспорины А (ЦсА).
Показания для назначения цитостатиков: высокая активность ГН, впервые возникший нефротический синдром, быстропрогрессирующий нефрит, стероидорезистентный нефрит. ЦсА показаны при часто рецидивирующем или стероидорезистентном нефротическом синдроме, при развитии осложнений стероидной и цитостатической терапии.
Азатиоприн ингибирует ферменты, участвующие в синтезе ДНК, подавляет любой иммунный ответ, требующий клеточного деления. Иммуносупрессивное действие связано с подавлением пролиферативного ответа после индукции Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов. Азатиоприн назначают в дозе 1-3 мг/кг/день, дозу подбирают по числу лейкоцитов крови (не ниже 3000 кл/мкл). Циклофосфамид связывает нуклеиновые кислоты, нарушает процесс транскрипции информации синтеза белка и клеточное деление. Иммуносупрессивное действие циклофосфамида связано с подавлением функции В-лимфоцитов. Назначается в дозе 2-3 мг/кг/день или внутривенно (200 мг 1-2 раза в неделю) под контролем лейкоцитов в периферической крови (не ниже 3000 кл/мкл), их число должно контролироваться не менее одного раза в две недели. Хлорбутин по механизму действия близок к циклофосфамиду, но более активен, применяется в значительно меньших дозах 0,1-0,2 мг/кг/день.
Лечение должно продолжаться не менее 6 мес, нередко дольше - в течение 1-2 лет. Цитостатики обычно назначают в сочетании с преданизолоном. Азатиоприн менее опасен, но менее активен, циклофосфан отличается большей эффективностью, но более опасен. В последние годы предпочтение отдается циклофосфамиду. Используется пероральный, реже внутривенный пути введения умеренных доз цитостатиков а также «пульс-терапия»: 1 г циклофосфамида 1 раз в месяц в течение 5-6 мес. Эфективность пульс-терапии оказалась более высокой и при меньшем числе побочных эффектов.
Всем цитостатикам свойственны побочные действия: угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз), токсическое поражение печени, обострение латентной инфекции, в том числе и туберкулеза, или присоединение инфекции (пневмония, мочевая инфекция и т.д.). При лечении цитостатиками необходимо контролировать показатели крови и активность печеночных ферментов. Все препараты повышают риск развития опухолей, бесплодия, о чем больные должны быть поставлены в известность.
Иммуномодуляторы. Циклоспорин А (Сандиммун Неорал, Пандимун Биорал) - иммуносупрессивный препарат, избирательно подавляющий функцию лимфоцитов (Т-хелперов в момент представления антигена и цитотоксических Т-лимфоцитов за счет ингибиции ИЛ-2, ИЛ-4 и связывания кальцийнейрина). Наиболее эффективен в этом отношении Такролимус (широкого применения в клинике пока нет). Циклоспорин А (ЦсА) не является миелотоксическим, не влияет на миграцию моноцитов, макрофагов и на фагоцитоз, не вызывает лейкопении, не повышает риск развития инфекции. Наиболее серьезные осложнения лечения циклоспорином А - артериальная гипертензия и нефротоксичность. У лиц старше 60 лет препарат повышает риск развития опухолей. Циклоспорин широко примененятся в трансплантологии, а в настоящее время и в лечении гломерулонефритов. Начальная доза циклоспорина - 5 мг/кг/день (капсулы, раствор, микроэмульсионная форма). Дозу можно увеличивать в зависимости от переносимости, наличия побочных эффектов, концентрации в сыворотке крови. Обязательно проведение биопсии почки: склероз интерстиция, атрофия канальцев или сосудистые повреждения являются противопоказанием для назначения циклоспорина А.
Микофенолат мофетил (Селлсепт и Майфортик) – является иммунодепрессантом, действие препарата связано с ингибицией синтеза гуанозиновых нуклеотидов, блокадой клеточных пептидов, снижением пролиферации и активации Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, продукции антител. Доказана ренопротективная роль в виде снижения выраженности нефросклероза, интерстициального повреждения за счет ингибирования пролиферации мезангиальных клеток и снижения продукции гломерулярного и тубулоинтерстициального матрикса. Назначается при НС и в целях профилактики отторжения трансплантата.
Ритуксимаб (Мабтера) - блокирует фактор некроза опухоли-альфа (ФНО), тем самым снижает активность цитокинов, хемоаттрактантных протеинов, активность макрофагов – противовоспалительное действие. Обсуждается риск онкопатологии. Имеется опыт применения, но широкого использования в лечении ГН пока нет.
Антикоагулянты Антикоагулянты и антиагреганты у больных ГН воздействуя на процессы внутрикапиллярной коагуляции в клубочках почек, замедляют прогрессирование болезни, а также оказывают эффекты: противовоспалительный, антипротеинурический, диуретический через подавление синтеза альдостерона, иммуносупрессивный - нарушение кооперации Т и В клеток.. Гепарин вводят чаще подкожно в дозе 15000-40000 ЕД в 3-4 приема. Адекватность дозы оценивается спустя 4-5 ч после подкожного введения гепарина: время свертывания крови и тромбиновое время увеличивается в 2 раза по сравнению с исходным. В настоящее время используют низкомолекулярные гепарины – фраксипорин, непрямые антикоагулянты – варфарин в малых дозах. Контроль свертываемости крови по АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) и МНО (международное нормализованное отношение).
Антиагреганты подавляют адгезию и агрегацию тромбоцитов. Используются дипиридомол (курантил), аспирин. Антиагрегатное действие курантила обусловлено повышением в тромбоцитах цАМФ, препятстствующих их адгезии и агрегации, и стимуляцией выработки в эндотелии сосудов простациклина - мощного антиагреганта и вазодилататора. Сочетание антиагрегантного и гемодинамического эффектов дипиридомола должно тормозить прогрессирование нефрита. Дипиридамол может использоваться как в составе комплексных схем, так и самостоятельно - в случаях гипертонического и латентного нефрита со сниженной функцией почек, назначается в дозе 400-600 мг/сут длительно (3-12 мес). Аспирин являясь ингибитором фермента простагландинсинтетазы - ключевого фермента синтеза тромбоксана и простагландина, снижает продукцию тромбоксана, свертываемость крови, улучшает сосудистый кровоток, а значит и функцию почек. Комбинация аспирина с дипиридомолом потенцирует их антиагрегантные эффекты. Аспирин назначается в дозе 100-125 мг/сут. При применении антигрегантов и антикоагулянтов дозы мочегонных и гипотензивных снижают.
Плазмаферез значительно снижает содержание иммунных комплексов, иммуноглобулинов, факторов активации комплемента, медиаторов воспаления, некоторых факторов коагуляции, улучшает функцию макрофагальной системы и процессы микроциркуляции. Удаленную плазму больного заменяют свежезамороженной донорской плазмой, альбумином, изотоническим раствором хлорида натрия и реополиглюкином. Процедуру проводят ежедневно, через день или реже, за один сеанс удаляют 800мл -1л плазмы. Курс лечения от 5 до 20 процедур в зависимости от характера заболевания. Возможно, повышение чувствительности клеток-мишеней к действию иммунодепрессантов. Плазмаферез показан больным быстропрогрессирующим нефритом, нефритом при системных заболеваниях, а также при неэффективности иммуносупрессорной терапии ГКС и цитостатиками, или невозможности ее проведения из-за осложнений и противопоказаний.
Неиммунная нефропротекторная терапия
Ингибиторы АПФ. Эти препараты блокируют системный и органный синтез ангиотензина-П, снижение его концентрации в крови и тканях почек уменьшает внутриклубочковую гипертензию - одну из главных причин неиммунного (сосудистого) прогрессирования ГН, уменьшает пролиферацию мезангиальных и канальцевых клеток, тормозит развитие склероза клубочков и интерстиция. Ингибиторы АПФ снижают протеинурию, что тормозит неиммунный (метаболический) механизм прогрессирования ГН, т.к. даже при микроальбуминемии развивается эндотелиальная дисфункция и риск летальности возрастает в 3 раза. ИАПФ показаны всем больным ХГН, как с АГ, так и с нормальным АД, так как при нарушении функции почек имеется высокий риск кардио-васкулярной патологии (КВП). Противопоказания к назначению ИАПФ - ангионевротический отек, стеноз почечных сосудов, гиперкалиемия. Препараты - эналоприл, каптоприл и др., доза выбирается индивидуально, с учетом АГ.
Рисунок 4. Механизмы нефропротекторного действия ингибиторов АПФ.
Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА-2) блокируют локально-почечные рецепторы ангиотензина-П, снижая внутриклубочковое давление, препятствуя реабсорбции азотистых продуктов в канальцах (мочевой кислоты и др.), ограничивают пролиферацию клубочковых клеток (мезангиума) и фиброз интерстиция, предупреждают прогрессирование ГН и ХПН, снижают риск КВП. В последние годы рекомендуется комбинация ИАПФ (эналоприл, периндоприл и др.) и БРА-2 (ирбисартан, лозартан и др.). У пациентов на сочетанной терапии (ИАПФ и БРА-2) обязателен контроль СКФ и Калия сыворотки крови, прием препаратов продолжают и при снижении СКФ< 30мл/мин в течение 4 месяцев, если К<5,5ммоль/л.
Альтернативные антигипертензивные препараты
При значительном снижении СКФ (менее 15 – 25 мл/мин), повышении концентрации калия в крови (выше 5,5 ммоль/л) требуется замена ИАПФ и БРА-2 на другие антигипертензивные препараты – антагонисты кальция, B- адреноблокаторы.
Антагонисты кальциевых каналов за счет сосудорасширяющего и спазмолитического действия могут снижать внутриклубочковое давление, осуществляя при этом нефропротективное действие (эффект нефропротекции показан для верапамила), при наличии противопоказаний к верапамилу назначают препараты дигидропиридинового ряда (амлодипин).
В-блокаторы назначаются в комплексной антигипертензивной терапии или в качестве альтернативного препарата в целях профилактики и лечения коронарных нарушений, так как при ГН с ХПН в рамках развития метаболического синдрома снижается уровень NO, нарушается сосудистая протекция (за счет повышения диметиларгинина), возрастает риск КВП. Предпочнение отдают преимущественно суперселективным препаратам с вазодилатирующим эффектом ( небиволол).
Диуретики - 2-я линия антигипертензивной терапии, в том числе при риске КВП. При сохраненной почечной функции возможно использование гипотиазида (при нормальном уровне мочевой кислоты). При значительно пониженной СКФ – фуросемид. Новый класс мочегонных – акваретики (Tolvartan,Canivartan в дозах 30-60-90 мг не отмечено разницы в эффективности) назначаются при гипонатриемии (в т.ч. хронической сердечной недостаточности 3-4 функционального класса), особенность их действия – выведение только воды без солей (блокада аквапоринов собирательных трубочек). Не влияют на величину АД, уровень калия и креатинина. Вводятся внутривенно, орально пока не разрешены.
Целевые уровни АД (профилактика риска сердечно–сосудистых заболеваний): при протеинурии ≤1 г/л - 130/80 мм рт. ст., при протеинурии >1 г/л -125/75 мм рт. ст.
Липиднормализующие препараты. Гиперлипидемия - фактор риска сердечно–сосудистых заболеваний, риск летальности при этом возрастает в 1,5 раза. Эффективность статинов контролируется целевым уровнем холестерина <100мг/дл. Даже при отсутствии гиполипидемического эффекта эти препараты осуществляют нефропротекцию за счет плеторного воздействия на сосуды.
Лечение анемии. Анемия усиливает риск сердечно–сосудистых заболеваний. Мониторинг гемоглобина необходим при СКВ<60 мл/мин. У пациентов препубертатного периода и в пременопаузе лечение начинают при НВ менее 110 г/л, у взрослых и в постменопаузе при НВ менее 120 г/л. Гемоглобин не должен быть выше 115 г/л. Применяется эритропоэтин (Эпрекс и др.) в сочетании с препаратами железа – стабильно повышает уровень гемоглобина, улучшает качество жизни. В настоящее время разработана новая группа препаратов - активаторы рецепторов эритропоэтина, которая уже имеет применение в России (Мирцера).
Лечение остеодистрофии и остеопороза. Д-гормон, остеотриол, альфа Д3-тева, этальфа (альфакальцидол) - способствуют достижению физиологического уровня кальция в крови, повышают плотность костной ткани, снижают риск перелома костей, уменьшают болевой синдром, повышают нервно-мышечную проводимость, увеличивают мышечную силу, уменьшают риск падения (за счет увеличения всасывания кальция в кишечнике, активации костного ремоделирования, подавления секреции паратиреоидного гормона, нормализации дифференцировки и активизации остеокластов). Норма Са 2,1 – 2,37 ммоль/л, Р 0,87 – 1,49 ммоль/л.
Профилактика и лечение сосудистого и органного кальциноза - своевременная оценка уровня паратиреоидного гормона, состояния кальций-фосфорного обмена, их коррекция (Севеламер, кальциймиметики). Эти методы лечения находятся в стадии разработки и апробации.
Профилактика и лечение метаболических нарушений. Уменьшение симптомов уремии, замедление прогрессии ХПН, сохранение и коррекция нутритивного статуса, уменьшение степени метаболических нарушений при ХПН, поддержание нормального роста и развития детей с ХПН – кетоаналоги незаменимых аминокислот (Кетостерил).
Цитопротекторы и антиоксиданты.
Ультрафильтрация при рефрактерных отеках, угрозе отека легких.
Плазмоферез, гемодиализ.