- •Государственное образовательное учреждение
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины
- •Частота некоторых генных болезней
- •Глава 2 . Генетический аппарат митохондрий, патология
- •Патология мДнк
- •Наиболее распространенные митохондриальные болезни
- •Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена
- •3.1. Моносахаридозы
- •3.2. Непереносимость дисахаридов
- •3.3. Молекулярная патология полисахаридов
- •3.3.1. Гликогенозы
- •Клинико-биохимические характеристики наиболее распространенных гликогенозов
- •3.3.2. Мукополисахаридозы
- •Классификация мукополисахаридозов
- •3.3.3. Гликопротеинозы
- •Глава 4. Генные болезни липидов
- •4.1. Патология метаболизма холестерина
- •4.2. Тезаурисмозы липидов
- •4.2.1. Сфинголипидозы
- •Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов
- •4.2.2. Болезнь Рефсума
- •4.2.3. Болезни накопления холестерина
- •4.3. Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии
- •Состав липопротеинов крови, их функции
- •Типы первичных гиперлипопротеинемий
- •Основные признаки гиперлипопротеинемий
- •Дисальфа-липопротеинемии
- •Глава 5. Наследственная патология азотистого обмена
- •5.1. Аминоацидопатии
- •5.1.1. Патология синтеза мочевины
- •Наследственные дефекты в цикле мочевины
- •5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина
- •5.1.3. Гистидинемия
- •5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана
- •Ферменты
- •5.1.5. Патологические вариации в преобразованиях серосодержащих аминокислот
- •5.2. Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов
- •5.3. Альтерации в синтезе и распаде гема
- •5.3.1. Порфирии
- •5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии
- •Основные проявления наследственных паренхиматозных желтух
- •5.4.Наследственные дефекты протеинов крови
- •5.4.1.Белки плазмы крови после мутаций
- •5.4.2.Гемоглобинопатии
- •Глава 6. Нарушения функционирования биологически активных веществ после генных мутаций
- •6.1. Эндогенные первичные гиповитаминозы
- •6.2. Наследственные болезни эндокринной системы
- •6.3. Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптоне
- •Глава 7. Наследственные дефекты различных систем организма
- •7.1. Миопатии
- •7.2. Генная патология соединительной ткани
- •Типы синдрома Элерса-Данло
- •7.3. Наследственные нейропатии
- •Глава 8. Особенности наследственной патологии органоидов
- •8.1.Болезни пероксисом
- •8.2. Лизосомные болезни накопления
- •8.3. Генные дефекты рецепторов мембран
- •Глава 9. Диагностика, профилактика, коррекция наследственных болезней
- •Стратегия терапии наследственных болезней
- •Применение трансплантации для патогенетического лечения наследственных болезней
- •Наследственные болезни, генокоррекция которых находится на стадии клинических испытаний
- •Справочник использованных терминов
- •Биохимические показатели крови здоровых младенцев
- •Литература
4.3. Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии
Гиперлипопротеинемиями (ГЛП) называют нарушения образования, транспорта и утилизации липопротеинов (ЛП) (табл. 6), сопровождаемые повышением в плазме крови величин ХС и/или ТАГ. Это самые распространённые сдвиги в обмене веществ, особенно у европеоидов и негроидов.
Дислипопротеинемии (ДЛП) – более широкое понятие, включающее в частности, все ГЛП. К этой группе относятся также гиполипопротеинемии, алипопротеинемии и комбинированные расстройства (с избытком одних и дефицитом других ЛП).
Классификация липопротеинов. Существует несколько классификаций
ЛП, основанных на различиях в их свойствах: гидратированной плотности, скорости флотации, электрофоретической подвижности, а также на различиях в апопротеиновом составе частиц.
Наибольшее распространение получила классификация, основанная на поведении отдельных ЛП в гравитационном поле в процессе ультрацентрифугирования. Используя набор солевых плотностей, можно изолировать отдельные фракции ЛП: ХМ, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП.
Различная электрофоретическая активность по отношению к глобулинам плазмы крови положена в основу другой классификации ЛП, согласно которой различают ХМ (остаются на старте аналогично γ-глобулинам), β-ЛП, пре-β-ЛП, α-ЛП, занимающие положение β-, α1- и α2-глобулинов соответственно. Электрофоретическая подвижность фракций ЛП, выделенных путём ультрацентрифугирования, соответствует подвижности отдельных глобулинов, поэтому иногда используют их двойное обозначение: ЛПОНП (пре-β-ЛП), ЛПНП (β-ЛП), ЛПВП (α-ЛП). Следует помнить, что изолированные различными методами ЛП не являются полностью идентичными, поэтому рекомендуется использовать терминологию, соответствующую методу выделения. Состав и функции различных липопротеинов плазмы крови представлены в таблице 6.
Таблица 6
Состав липопротеинов крови, их функции
Типы липо-протеинов |
Хиломикро-ны (ХМ) |
ЛПОНП |
ЛППП |
ЛПНП |
ЛПВП |
Состав, % |
|
|
|
|
|
Белки |
2 |
10 |
11 |
22 |
50 |
ФЛ |
3 |
18 |
23 |
21 |
27 |
ХС |
2 |
7 |
8 |
8 |
4 |
ЭХС |
3 |
10 |
30 |
42 |
16 |
ТАГ |
85 |
55 |
26 |
7 |
3 |
Функции |
Транспорт ли-пидов из энте-роцитов (экзо-генных липидов) |
Транспорт ли- пидов, синтези-руемых в гепа-тоцитах (эндо-генных липидов) |
Промежуточная форма превра-щения ЛПОНП в ЛПНП под действием энзи-ма ЛП-липазы |
Транспорт ХС в ткани |
Удаление из-бытка ХС из клеток и дру-гих ЛП. Донор апо-протеинов А, С-II |
Место образования |
Эпителий тон-кого кишеч-ника |
Клетки печени |
Кровь |
Кровь (из ЛПОНП и ЛППП) |
Клетки пече-ни – ЛПВП-предшествен-ники |
Плотность, г/мл |
0,92-0,98 |
0,96-1,00 |
|
1,00-1,06 |
1,06-1,21 |
Диаметр частиц, нМ |
Больше 120 |
30-100 |
|
21-100 |
7-15 |
Основные аполипопро-теины |
В-48 С-II Е |
В-100 С-II Е |
В-100 Е |
В-100 |
А-I (II) С-II Е |
На схеме 4 представлен общий обзор функций липопротеинов. Экзогенный путь пищевых липидов (жиров, холестерола) проходит через стадию образования хиломикронов (1), эндогенных – через синтез ЛПОНП (3). Хиломикроны содержат апопротеин В-48 и в крови получают апо С-II и апо Е от ЛПВП.
Все липопротеины эндогенного пути вместо апо В-48 включают белок В-100, синтезируемый в печени. Липопротеинлипаза действует на обоих путях (реакции 2 и 4), образуя остаточные ХМ (ремнанты), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ЛПНП, которые захватываются рецепторами гепатоцитов (реакции 5 и 8) и других тканей. Предшественники ЛПВП образуются в печени (реакция 9). ЛПВП3, обогащаясь ХС в крови, обратимо превращаются в ЛПВП2 (реакции 6 и 7) под действием ферментов ЛХАТ (лецитин-холестерол-ацилтрансфераза) и печёночной ТАГ-липазы. Белок, переносящий ХС, транспортирует ЭХС с ЛПВП на ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП (реакции 10, 11, 12), которые доставляют его в печень. Таким образом, ЛПВП играют главную роль в переносе ХС из периферических тканей в печень, где он становится доступным для синтеза жёлчных кислот и последующего выведения из организма.
Желчные кислоты,5
ЛПНП
холестерин желчи Печень апоВ-100
Жиры пищи Эндогенный
холестерин 9
Тонкая кишка
Внепечёночные
8 ткани
1
3
ЛПВП предшест-
венники
2 4
ЛПВП3
ЛП-липаза ЛП-липаза
ХМ Ремнанты (ХМ)ЛНОНП ЛППП 6 7
апо Е, С-II, В-48 апо Е, В-48 апо Е, С-II, апо Е, В-100
В-100 ЛХАТ ТАГ-
липаза
10 11 12
Экзогенный путь Эндогенный путь ЛПВП2
Схема 4. Функции липопротеинов в транспорте липидов.
Примечание: жирным шрифтом показана судьба белковых компонентов ЛП.
Функции основных аполипопротеинов:
- апо В-100 – основной апопротеин ЛПОНП, синтезируется в печени;
- апо В-48 – главный апопротеин хиломикронов;
- апо С-II – активатор ЛП-липазы;
- апо Е – белок, взаимодействующий с рецепторами клеток;
- апо А – активатор ЛХАТ.
Нарушения обмена липопротеинов широко распространены и являются причинами или проявлением 30 различных болезней.
Роль данных заболеваний в медицине определяется тем, что они длительно могут протекать бессимптомно, но, в конце концов, сильно влияют на вероятность, скорость развития и тяжесть таких страданий, как атеросклероз, панкреатит и их осложнения. Ранний диагноз и налаженная терапия могут реально удлинить жизнь пациентов и улучшить её качество.
Установлено, что до 1/3 ГЛП являются наследственными (первичными), причём среди генетически обусловленных встречаются как моногенные менделирующие формы, так и полигенные, которым свойственно мультифакториальное наследование с пороговым эффектом по некоторым экзогенным факторам, например, составу питания.
Величины ЛП в крови зависят от совместного действия различных генов (транскриптонов ЛПЛ, ЛХАТ и других ферментов, генов апопротеинов и т.д.). Большая часть из них характеризуются множественным аллелизмом.
ГЛП были основательно изучены и классифицированы на 5 основных типов (6 подтипов) в конце 60-х годов Д.С.Фредериксоном (D.Fredrickson). Дополненная Ж.Бомоном классификация в начале 70-х годов была принята ВОЗ (табл. 7), включает ранее описанные наследственные болезни липидов.