- •Государственное образовательное учреждение
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины
- •Частота некоторых генных болезней
- •Глава 2 . Генетический аппарат митохондрий, патология
- •Патология мДнк
- •Наиболее распространенные митохондриальные болезни
- •Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена
- •3.1. Моносахаридозы
- •3.2. Непереносимость дисахаридов
- •3.3. Молекулярная патология полисахаридов
- •3.3.1. Гликогенозы
- •Клинико-биохимические характеристики наиболее распространенных гликогенозов
- •3.3.2. Мукополисахаридозы
- •Классификация мукополисахаридозов
- •3.3.3. Гликопротеинозы
- •Глава 4. Генные болезни липидов
- •4.1. Патология метаболизма холестерина
- •4.2. Тезаурисмозы липидов
- •4.2.1. Сфинголипидозы
- •Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов
- •4.2.2. Болезнь Рефсума
- •4.2.3. Болезни накопления холестерина
- •4.3. Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии
- •Состав липопротеинов крови, их функции
- •Типы первичных гиперлипопротеинемий
- •Основные признаки гиперлипопротеинемий
- •Дисальфа-липопротеинемии
- •Глава 5. Наследственная патология азотистого обмена
- •5.1. Аминоацидопатии
- •5.1.1. Патология синтеза мочевины
- •Наследственные дефекты в цикле мочевины
- •5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина
- •5.1.3. Гистидинемия
- •5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана
- •Ферменты
- •5.1.5. Патологические вариации в преобразованиях серосодержащих аминокислот
- •5.2. Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов
- •5.3. Альтерации в синтезе и распаде гема
- •5.3.1. Порфирии
- •5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии
- •Основные проявления наследственных паренхиматозных желтух
- •5.4.Наследственные дефекты протеинов крови
- •5.4.1.Белки плазмы крови после мутаций
- •5.4.2.Гемоглобинопатии
- •Глава 6. Нарушения функционирования биологически активных веществ после генных мутаций
- •6.1. Эндогенные первичные гиповитаминозы
- •6.2. Наследственные болезни эндокринной системы
- •6.3. Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптоне
- •Глава 7. Наследственные дефекты различных систем организма
- •7.1. Миопатии
- •7.2. Генная патология соединительной ткани
- •Типы синдрома Элерса-Данло
- •7.3. Наследственные нейропатии
- •Глава 8. Особенности наследственной патологии органоидов
- •8.1.Болезни пероксисом
- •8.2. Лизосомные болезни накопления
- •8.3. Генные дефекты рецепторов мембран
- •Глава 9. Диагностика, профилактика, коррекция наследственных болезней
- •Стратегия терапии наследственных болезней
- •Применение трансплантации для патогенетического лечения наследственных болезней
- •Наследственные болезни, генокоррекция которых находится на стадии клинических испытаний
- •Справочник использованных терминов
- •Биохимические показатели крови здоровых младенцев
- •Литература
8.3. Генные дефекты рецепторов мембран
Мембраны как органоиды клеток также могут быть ключевыми элементами патогенеза генных болезней. Например, отсутствие на поверхности плазмолеммы специфических рецепторов, связывающих липопротеины низкой плотности, приводит к семейной гиперхолестеринемии (гл. 4.1), одна из форм витамин Д-резистентного рахита обусловлена дефектом рецепторов 1,25-дигидроксихолекаль-циферола (гл.1).
Причиной болезни Имерслунд-Гресбека является отсутствие рецепторов к гастромукопротеину (внутреннему фактору Кастла) (гл. 6.1). В основе некоторых первичных гипер- и гипотирозов лежит мутация гена рецептора ТТГ (гл. 6.2).
Глава 9. Диагностика, профилактика, коррекция наследственных болезней
Огромное разнообразие наследственных форм патологий, сходство их симптомов с приобретенными болезнями, а также выраженный клинический полиморфизм затрудняет их раннюю диагностику. По данным ВОЗ, около 5% населения имеют генетическую отягощенность. Логично, что в этих условиях предпочтительнее предупреждение развития генных нарушений.
Основными механизмами, которые можно применить в этом направлении, являются:
ограничение деторождения в случаях высокого риска наследственной патологии;
элиминация генетически пораженного плода в ранние сроки беременности;
оздоровление среды обитания человека с целью предупреждения спорадических мутаций через систему эколого-гигиенического контроля за распространением мутагенов и тератогенов в окружении.
Поэтому особая роль принадлежит медико-генетическим консультациям, которые с помощью клинико-генеалогического метода составляют и анализируют родословную семьи с больным, прогнозируют появление потомка с наследственной патологией.
Основные задачи медико-генетического консультирования включают:
установление точного диагноза наследственного заболевания;
определение типа наследования патологии в данной семье;
расчет риска повторения недуга в семье;
выявление наиболее эффективного способа профилактики.
Показаниями к проведению подобных мероприятий служат:
возраст женщины, пожелавшей иметь ребенка, старше 35 лет;
гетерозиготные состояния у обоих родителей при аутосомно-рецессивной патологии;
наличие доминантного заболевания в семье;
рождение ребенка с пороком развития, его умственная отсталость;
близкородственные браки;
привычное невынашивание беременности; мертворождения;
действие рентгеновых, радиевых и других мутагенных факторов.
Среди методов диагностики можно отметить цитогенетический –изучение хромосомного набора больного с регистрацией конкретного генетического дефекта, которое состоит в визуальном исследовании кариотипа лимфоцитов, периферической крови, клеток костного мозга, фибробластов кожи и клеток эмбриона.
В последние годы особое внимание стали обращать на ПЦР-способ, где применена полимеразная цепная реакция. Для проведения цитогенетического исследования требуется несколько микрограммов ДНК, что добыть довольно сложно. С помощью ПЦР в миллион раз увеличивается содержание нужного фрагмента полинуклеотида. С этой целью ДНК денатурируют, разрезают рестриктазами на участки, затем при оптимальных температуре и pH добавляют ДНК-полимеразу, избыточное количество олигонуклеотидов, дезоксинуклеозидтрифосфатов, которые по принципу комплементарности присоединяются к определенным фрагментам, запуская синтез новой ДНК. Многократно повторенный процесс заканчивается образованием большого числа копий, которые легко затем изучить.
Наиболее доступным для большинства клиник является молекулярно-биохимический метод; с его помощью обнаруживаются в крови, моче, культуре тканей вещества, содержание которых изменено при определенных наследственных заболеваниях, что служит маркером недуга. Этому способу принадлежит ведущая роль в диагностике моногенных наследственных болезней. В США, Канаде и ряде других высокоразвитых стран новорожденным в первые несколько суток проводят скрининг-пробы на фенилкетонурию, гомоцистинемию, болезнь «кленового сиропа», галактоземию, врожденный гипотироз. С ноября 2007 года в Забайкалье создана подобная лаборатория, способная верифицировать данные страдания, а также – центр по диагностике муковисцидоза.
Если генетические повреждения не поддаются успешной терапии или лечение накладывает на больного жесткие ограничения, ранняя пренатальная диагностика может дать родителям выбор в пользу прерывания беременности.
Отсюда среди показаний для применения молекулярно-биохимического метода следует выделить:
а) заболевание достаточно серьезное, чтобы оправдать в случае его обнаружения искусственный выкидыш;
б) недуг вообще не поддается лечению;
в) имеется надежный, безопасный диагностический тест, применимый на ранних сроках беременности;
г) существует серьезный риск развития данной патологии;
д) родители готовы прервать беременность в случае обнаружения данной болезни у плода.
Для выявления наследственного дефекта можно проводить неинвазивные (УЗИ плода) и инвазивные исследования (плазмы крови беременной, амниоцинтез, фетоскопию, пробы ресничек хориона, пункцию пупочного канатика; в полученных образцах исследовать соответствующие метаболиты).
Применяя современный пренатально-диагностический подход к профилактике врожденной и наследственной патологии (триаду методов: УЗИ плода, скрининг беременных на сывороточные маркеры, инвазивную диагностику с последующим анализом клеток плода), можно с высокой точностью установить и предотвратить рождение ребенка с пороками развития (65-70% случаев), хромосомными (80-85%), моногенными болезнями (более 50 распространенных форм).
Среди других методов диагностики следует отметить близнецовый, дерматоглифику, популяционно-статистический, моделирование генной патологии, которые применяются в основном не с практическими, а научными целями, в основном эпидемиологами.
Необходимо уточнить, что вышеперечисленные способы молекулярной генетики применимы не только к патологиям, вызванными дефектами единичных транскриптонов. Известно, что наследственные факторы играют важную роль в этиологии многих распространенных заболеваний, включая гипертензию, сахарный диабет, ИБС, некоторые виды рака и т.д. Идентификация генов, связанных с ними, сделает возможным выявление предрасположенности к подобным недугам.
В лечении генных болезней можно выделить четыре направления: симптоматическое, этиологическое, патогенетическое, хирургическое.
Симптоматическая терапия – наиболее часто используемый прием. Примерами подобной коррекции могут служить: транквилизаторы при психических проявлениях наследственных недугов; антиконвульсивные препараты при судорожных симптомах и т.д. Многие виды физических методов лечения (климато-, бальнео-, электро-, теплотерапия) применяются при генных болезнях нервной системы, костно-суставного аппарата и т.д.
При патогенетических подходах к лечению наследственных болезней исходят из того, что у пациентов либо образуется аномальный белок (фермент), либо нормального протеина вырабатывается недостаточно (до полного его отсутствия). За этим событием следуют измененные цепи превращений субстрата. Отсюда – если ген не работает, требуется возместить его продукт; если транскриптон производит не то, что нужно, и образуются токсические вещества, то необходимо их удаление и возмещение основной функции. Варианты стратегии подобной терапии представлены в таблице 13.
Иллюстрацией коррекции на уровне субстрата служит диетотерапия многих аминоацидопатий, галактоземии. Если из рациона исключить продукты, содержащие галактозу или лактозу, клинические симптомы ослабевают. Фенилаланин является незаменимой аминокислотой и должен поступать с пищей, а при фенилкетонурии первые стадии его метаболизма блокированы, что провоцирует образование токсических побочных веществ. Отсюда логично применение препаратов, связывающих эти соединения или повышающих их выведение с мочой. Подобный способ применяют в терапии, например, болезни Вильсона-Коновалова для удаления избытка свободных ионов меди, Д-пеницилламин образует с ними хелатное соединение, легко растворимое в воде и быстро экскретируемое почками.
При гемоглобинозах, порфириях с целью усиления выделения ионов железа, чтобы не развивался гемохроматоз, используют десферал, который, связываясь с ионами этого металла, облегчает их секрецию из организма. При семейной гиперхолестеринемии холестирамин стимулирует выведение этого стериода в составе желчи.
Подобных эффектов можно добиться с помощью физико-химических подходов для освобождения крови от циркулирующих избыточных величин субстрата (гемосорбции, плазмофереза). Первый метод применяют при лечении семейной гиперхолестеринемии. В качестве лиганда для экстракорпорального связывания ЛПНП используют гепаринагарозу, но
Таблица 13