- •Государственное образовательное учреждение
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины
- •Частота некоторых генных болезней
- •Глава 2 . Генетический аппарат митохондрий, патология
- •Патология мДнк
- •Наиболее распространенные митохондриальные болезни
- •Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена
- •3.1. Моносахаридозы
- •3.2. Непереносимость дисахаридов
- •3.3. Молекулярная патология полисахаридов
- •3.3.1. Гликогенозы
- •Клинико-биохимические характеристики наиболее распространенных гликогенозов
- •3.3.2. Мукополисахаридозы
- •Классификация мукополисахаридозов
- •3.3.3. Гликопротеинозы
- •Глава 4. Генные болезни липидов
- •4.1. Патология метаболизма холестерина
- •4.2. Тезаурисмозы липидов
- •4.2.1. Сфинголипидозы
- •Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов
- •4.2.2. Болезнь Рефсума
- •4.2.3. Болезни накопления холестерина
- •4.3. Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии
- •Состав липопротеинов крови, их функции
- •Типы первичных гиперлипопротеинемий
- •Основные признаки гиперлипопротеинемий
- •Дисальфа-липопротеинемии
- •Глава 5. Наследственная патология азотистого обмена
- •5.1. Аминоацидопатии
- •5.1.1. Патология синтеза мочевины
- •Наследственные дефекты в цикле мочевины
- •5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина
- •5.1.3. Гистидинемия
- •5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана
- •Ферменты
- •5.1.5. Патологические вариации в преобразованиях серосодержащих аминокислот
- •5.2. Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов
- •5.3. Альтерации в синтезе и распаде гема
- •5.3.1. Порфирии
- •5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии
- •Основные проявления наследственных паренхиматозных желтух
- •5.4.Наследственные дефекты протеинов крови
- •5.4.1.Белки плазмы крови после мутаций
- •5.4.2.Гемоглобинопатии
- •Глава 6. Нарушения функционирования биологически активных веществ после генных мутаций
- •6.1. Эндогенные первичные гиповитаминозы
- •6.2. Наследственные болезни эндокринной системы
- •6.3. Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптоне
- •Глава 7. Наследственные дефекты различных систем организма
- •7.1. Миопатии
- •7.2. Генная патология соединительной ткани
- •Типы синдрома Элерса-Данло
- •7.3. Наследственные нейропатии
- •Глава 8. Особенности наследственной патологии органоидов
- •8.1.Болезни пероксисом
- •8.2. Лизосомные болезни накопления
- •8.3. Генные дефекты рецепторов мембран
- •Глава 9. Диагностика, профилактика, коррекция наследственных болезней
- •Стратегия терапии наследственных болезней
- •Применение трансплантации для патогенетического лечения наследственных болезней
- •Наследственные болезни, генокоррекция которых находится на стадии клинических испытаний
- •Справочник использованных терминов
- •Биохимические показатели крови здоровых младенцев
- •Литература
Клинико-биохимические характеристики наиболее распространенных гликогенозов
Типы гликогенозов | |||||
Показатель |
I |
II |
III |
IV |
VI
|
Болезнь Гирке |
Болезнь Помпе |
Лимитдекст-риноз (болезнь Кори) |
Амилопек-тиноз (болезнь Андерсена) |
Болезнь Херса | |
Ферментатив-ный дефект |
Глюкозо-6-фосфатаза |
-1,4-гли-козидаза |
Амило-1,6- гликозида-за |
1,4--гликанвет-вящий фермент |
Амило-фосфори-лаза |
Пораженные органы |
Печень, почка |
Сердце, печень, ЦНС, мышцы |
Печень, сердце, мышцы |
Печень, селезенка |
Печень |
Гипогликемия, кетоз, гиперлипиде-мия |
Сильно выражены |
Отсутст-вуют |
Гипогли-кемия |
Умеренно выражены |
Умерен-но выраже-ны |
Реакция на адреналин |
Отрица-тельная |
Обычная |
Слабая |
Обычная |
Слабая |
Реакция на глюкагон |
Отрица-тельная |
Обычная |
Слабая |
Обычная |
Слабая |
Структура гликогена |
Нормаль-ная |
Нормаль-ная |
Короткие многочис-ленные внешние ветвления |
Длинные внешние и внутренние цепи с ма-лым числом точек ветвления |
Нормаль-ная |
В норме после введения адреналина или глюкагона концентрация глюкозы растет вследствие стимуляции распада гликогена, у больных детей этого не происходит (табл. 3).
Прогноз неоднозначен: часть пациентов умирает в раннем возрасте, у других возможна длительная ремиссия.
Гликогеноз II типа (болезнь Помпе, morbus Рompe) (табл. 3) в отличие от других подобных патологий вызван дефектом лизосомального фермента - -1,4-гликозидазы (кислой мальтазы) и составляет около 10% всех гликогенозов. Степень поражения органов и тканей варьирует. В тяжелых случаях болезнь начинается с первых дней жизни: снижается аппетит, растет масса тела, появляются приступы удушья, рвота, цианоз, отеки, одышка, гипотония, кардиомегалия, сердечная недостаточность, которая и становится причиной летального исхода к концу года («смерть в колыбели»). Нарушение функционирования миокарда обусловлено избытком зерен гликогена в лизосомах кардиомиоцитов, но подобное явление характерно и для других вариантов мышц (скелетных и гладких), печени, головного и спинного мозга. В более легких случаях степень накопления гомополисахарида в пораженных органах менее высокая, хотя течение неблагоприятное. Чаще всего дети погибают на первом году жизни от глубокой гипогликемии, приводящей к сердечно-дыхательной недостаточности.
Прижизненная диагностика основана на определении активости -1,4-гликозидазы в биоптатах скелетных мышц.
Гликогеноз III типа (болезнь Форбса, morbus Forbes, болезнь Кори, лимитдекстриноз) развивается вследствие блока фермента амило-1,6-гликозидазы, катализирующей отщепление глюкозы вследствие разрыва 1,6-гликозидной связи в местах ветвления гликогена. Частота – 26% всех гликогенозов. Клинически сходен с болезнью Гирке, но протекает легче. Накопление короткоцепочечного аномального гликогена (лимитдекстрина) происходит в печени (особенно в ядрах гепатоцитов), скелетной мускулатуре, иногда в селезенке, сердце.
Диагностике помогает выявление низкой активности соответствующего энзима в биоптатах печени и скелетных мышц.
Нагликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, morbus Andersen, амилопектиноз) приходится около 1% всех гликогенозов. Генетический дефект обусловливает снижение активности амило-1,4 1,6 –трансглико-зидазы (1,4--гликанветвящего фермента); в связи с чем нарушен синтез ветвей гликогена, поэтому образуются аномальные структуры данного гомополисахарида с короткими наружными цепочками. Резко уменьшена скорость гликогенолиза; в печени, селезенке, миокарде, лимфоузлах накапливаются глыбки необычного гликогена. Уже на первом году жизни развивается цирроз печени, на 2-4-м годах – летальный исход.
Воснове диагностики – изучение активностиамило-1,4 1,6–транс-гликозидазы в биоптатах печени, лейкоцитах.
Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля, morbus McArdle) встречается с такой же частотой, что и лимитдекстриноз (1%). Мутация вызывает блок фермента – мышечной фосфорилазы, что нарушает гликогенолиз, служащий источником фосфорного эфира глюкозы, распад которой в норме обеспечивает скелетные мышцы энергией. Но активность подобного энзима, локализованного в печени и гладкой мускулатуре, не страдает.
Течение относительно благоприятное. С детства при физической нагрузке появляются сильные боли и ригидность мышц, способность к мышечному напряжению снижена. Повреждения в обмене углеводов провоцируют нарушения в функционировании и проницаемости мембран миоцитов. Поэтому у половины больных наблюдается миоглобинурия. В скелетных мышцах гистологически регистрируются многочисленные гранулы гликогена, сдавливающие миофибриллы.
Гликогеноз VI типа (болезнь Херса, morbus Hers) встречается более чем в 25% случаев; обусловлен генетическим повреждением фосфорилазы печени (амилофосфорилазы), естественно, в органе накапливается гликоген, что сопровождается гепатомегалией, хотя течение доброкачественное. У больных малый рост, возможны кризы из-за гипогликемии, ацидоза.
Диагностику обеспечивает выяснение активности фермента в биоптатах печени.
Остальные типы гликогенозов встречаются крайне редко, описаны у отдельных больных.
Принципы лечения сходны: так как для всех вариантов данной патологии характерна гипогликемия, рекомендуется дробное питание (6-7 раз в сутки) с равномерным распределением углеводов в рационе. Лекарственная терапия симптоматическая, чаще используют гепатопротекторы, антиоксиданты, витамины.
Агликогенозы – заболевания, обусловленные нарушением синтеза гликогена из-за недостаточности гликогенсинтазы. Наследование по аутосомно-рецессивному типу. При этом гомополисахарид почти не депонируется. Самый характерный признак – резкая гипогликемия натощак, особенно после ночного перерыва в кормлении. Возникают рвота, судороги, потеря сознания, позднее – отставание умственного развития. Больные обычно погибают в раннем возрасте. Гликоген в гепатоцитах практически отсутствует, однако имеется их жировая дистрофия, что помогает диагностике. Частые кормления ослабляют симптомы болезни.