- •Государственное образовательное учреждение
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины
- •Частота некоторых генных болезней
- •Глава 2 . Генетический аппарат митохондрий, патология
- •Патология мДнк
- •Наиболее распространенные митохондриальные болезни
- •Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена
- •3.1. Моносахаридозы
- •3.2. Непереносимость дисахаридов
- •3.3. Молекулярная патология полисахаридов
- •3.3.1. Гликогенозы
- •Клинико-биохимические характеристики наиболее распространенных гликогенозов
- •3.3.2. Мукополисахаридозы
- •Классификация мукополисахаридозов
- •3.3.3. Гликопротеинозы
- •Глава 4. Генные болезни липидов
- •4.1. Патология метаболизма холестерина
- •4.2. Тезаурисмозы липидов
- •4.2.1. Сфинголипидозы
- •Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов
- •4.2.2. Болезнь Рефсума
- •4.2.3. Болезни накопления холестерина
- •4.3. Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии
- •Состав липопротеинов крови, их функции
- •Типы первичных гиперлипопротеинемий
- •Основные признаки гиперлипопротеинемий
- •Дисальфа-липопротеинемии
- •Глава 5. Наследственная патология азотистого обмена
- •5.1. Аминоацидопатии
- •5.1.1. Патология синтеза мочевины
- •Наследственные дефекты в цикле мочевины
- •5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина
- •5.1.3. Гистидинемия
- •5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана
- •Ферменты
- •5.1.5. Патологические вариации в преобразованиях серосодержащих аминокислот
- •5.2. Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов
- •5.3. Альтерации в синтезе и распаде гема
- •5.3.1. Порфирии
- •5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии
- •Основные проявления наследственных паренхиматозных желтух
- •5.4.Наследственные дефекты протеинов крови
- •5.4.1.Белки плазмы крови после мутаций
- •5.4.2.Гемоглобинопатии
- •Глава 6. Нарушения функционирования биологически активных веществ после генных мутаций
- •6.1. Эндогенные первичные гиповитаминозы
- •6.2. Наследственные болезни эндокринной системы
- •6.3. Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптоне
- •Глава 7. Наследственные дефекты различных систем организма
- •7.1. Миопатии
- •7.2. Генная патология соединительной ткани
- •Типы синдрома Элерса-Данло
- •7.3. Наследственные нейропатии
- •Глава 8. Особенности наследственной патологии органоидов
- •8.1.Болезни пероксисом
- •8.2. Лизосомные болезни накопления
- •8.3. Генные дефекты рецепторов мембран
- •Глава 9. Диагностика, профилактика, коррекция наследственных болезней
- •Стратегия терапии наследственных болезней
- •Применение трансплантации для патогенетического лечения наследственных болезней
- •Наследственные болезни, генокоррекция которых находится на стадии клинических испытаний
- •Справочник использованных терминов
- •Биохимические показатели крови здоровых младенцев
- •Литература
Глава 2 . Генетический аппарат митохондрий, патология
Митохондрии - важнейшие клеточные органоиды, которые присутствуют во всех эукариотических организмах и являются энергетическими станциями клеток. В каждой соматической клетке содержится около 1000 митохондрий, отграниченных двойной мембраной и имеющих собственную генетическую систему.
На долю митохондриальной ДНК (мДНК), которую обозначили 25-ой хромосомой, приходится около 5% от общего количества ДНК клетки. В каждой подобной органелле имеется 5-10 копий полинуклеотида. В первичной структуре двойной нити содержится около 17 тысяч пар нуклеотидов (по некоторым данным она включает 16569 пар мономеров). Вторичная структура – хорошо спирализованное образование. Третичная представляет кольцевой дуплекс, т.е. концы сдвоенной нити сближены и соединены между собой.
Главной особенностью мДНК является отсутствие связанных с ней белков (гистонов и других протеинов), одной из функций которых служит обычно защита от действия различных факторов; отсюда растет опасность повреждения ее мицелл за счет активных форм кислорода, свободных радикалов, концентрация которых в митохондриях намного выше, чем в других органоидах.
Кроме того, митохондриальный геном непрерывен, т.е. не содержит интронов; а так как мейоз отсутствует, нуклеотидная последовательность меняется в поколениях только за счет мутаций. Данная ДНК наследуется по материнскому типу. Доля отцовской ДНК в зиготе составляет от 0 до 4 митохондрий, а число материнских может достигать 2500. К тому же не исключается, что после оплодотворения репликация отцовских полинуклеотидов вообще блокируется.
Исследования генома митохондрий выявили его совершенно уникальные способности. Первое шокирующее сообщение пришло 30 лет назад, когда было обнаружено, что в этих органоидах нередки отклонения от универсального генетического кода. Позже подобные вариации были найдены во многих организмах, например, в митохондриях человека триплет АУА шифрует метионин вместо изолейцина в стандартном коде.
Кодоны АГА, АГГ, несущие в ядрах информацию об аргинине, являются в митохондриях стоп-сигналами, и, наоборот, терминирующий триплет УГА кодирует в органеллах триптофан.
Другой необычной чертой митохондрий является особенность узнавания кодонов тРНК; одна ее молекула способна определить сразу четыре разных триплета. Подобное характерное свойство уменьшает значимость третьего мононуклеотида в кодоне и приводит к тому, что тРНК требуется меньше. Всего 22 подобных соединения достаточно для узнавания всех 64 тринуклеотидов, тогда как для обычных рибосом работает более 30 (в некоторых клетках находят 61 вариант тРНК).
Митохондрии животных содержат очень маленькие рибосомы (при центрифугировании коэффициент седиментации едва достигает 55S). При этом большие рибосомные РНК имеют меньшие размеры, а малые – вообще отсутствуют. Не обнаруживаются также некоторые рибосомные белки.
Следует заметить, что в митохондриальной генетической системе содержится запись далеко не всех протеинов и РНК данных органоидов. Их геном кодирует 13 белков, все 22 транспортных РНК, две рибосомные РНК. 60% генов, ответственных за синтез полипептидов, несут информацию о семи субъединицах комплекса, окисляющего НАДН; остальные транскриптоны кодируют две субъединицы цитохромоксидазы, одну – цитохром с–редуктазы. Причем транскрипция различных структур осуществляется с разных нитей, т.е. в отличие от хромосомной ДНК транскрибируются обе. Одна расположенная как бы снаружи (более тяжелая) цепь отвечает за синтез белков, рибосомных и 6 транспортных РНК, а оставшиеся тРНК считываются с более легкой цепи мДНК. Как остроумно заметил один из исследователей, митохондриальный геном человека напоминает университет, в котором все уменьшено до минимальных размеров, но пока еще никто не уволен.
Уже нет сомнений, что митохондрии представляют собой центр контроля апоптоза. Гибель клетки связана с генезом специфического белка – убийцы, который локализован в межмембранном пространстве митохондрии и выходит из нее, когда она не справляется с удалением АФК (Н2О2, супероксид-аниона). Последние индуцируют открывание пор во внешней мембране, что и приводит к выходу этого протеина в цитозоль и включению цепи метаболических реакций, провоцирующих синтез протеаз и нуклеаз, нарушающих клетку.