- •Государственное образовательное учреждение
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины
- •Частота некоторых генных болезней
- •Глава 2 . Генетический аппарат митохондрий, патология
- •Патология мДнк
- •Наиболее распространенные митохондриальные болезни
- •Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена
- •3.1. Моносахаридозы
- •3.2. Непереносимость дисахаридов
- •3.3. Молекулярная патология полисахаридов
- •3.3.1. Гликогенозы
- •Клинико-биохимические характеристики наиболее распространенных гликогенозов
- •3.3.2. Мукополисахаридозы
- •Классификация мукополисахаридозов
- •3.3.3. Гликопротеинозы
- •Глава 4. Генные болезни липидов
- •4.1. Патология метаболизма холестерина
- •4.2. Тезаурисмозы липидов
- •4.2.1. Сфинголипидозы
- •Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов
- •4.2.2. Болезнь Рефсума
- •4.2.3. Болезни накопления холестерина
- •4.3. Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии
- •Состав липопротеинов крови, их функции
- •Типы первичных гиперлипопротеинемий
- •Основные признаки гиперлипопротеинемий
- •Дисальфа-липопротеинемии
- •Глава 5. Наследственная патология азотистого обмена
- •5.1. Аминоацидопатии
- •5.1.1. Патология синтеза мочевины
- •Наследственные дефекты в цикле мочевины
- •5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина
- •5.1.3. Гистидинемия
- •5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана
- •Ферменты
- •5.1.5. Патологические вариации в преобразованиях серосодержащих аминокислот
- •5.2. Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов
- •5.3. Альтерации в синтезе и распаде гема
- •5.3.1. Порфирии
- •5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии
- •Основные проявления наследственных паренхиматозных желтух
- •5.4.Наследственные дефекты протеинов крови
- •5.4.1.Белки плазмы крови после мутаций
- •5.4.2.Гемоглобинопатии
- •Глава 6. Нарушения функционирования биологически активных веществ после генных мутаций
- •6.1. Эндогенные первичные гиповитаминозы
- •6.2. Наследственные болезни эндокринной системы
- •6.3. Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптоне
- •Глава 7. Наследственные дефекты различных систем организма
- •7.1. Миопатии
- •7.2. Генная патология соединительной ткани
- •Типы синдрома Элерса-Данло
- •7.3. Наследственные нейропатии
- •Глава 8. Особенности наследственной патологии органоидов
- •8.1.Болезни пероксисом
- •8.2. Лизосомные болезни накопления
- •8.3. Генные дефекты рецепторов мембран
- •Глава 9. Диагностика, профилактика, коррекция наследственных болезней
- •Стратегия терапии наследственных болезней
- •Применение трансплантации для патогенетического лечения наследственных болезней
- •Наследственные болезни, генокоррекция которых находится на стадии клинических испытаний
- •Справочник использованных терминов
- •Биохимические показатели крови здоровых младенцев
- •Литература
Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена
Все разнообразие углеводов, необходимых человеческому организму, можно распределить на группы:
- моносахариды (глюкоза, галактоза, фруктоза, рибоза, глицериновый альдегид и др.);
- дисахариды (сахароза, лактоза, мальтоза и др.);
- полисахариды (гомополисахариды – гликоген, целлюлоза, крахмал; гетерополисахариды – гликозаминогликаны, протеогликаны, липогликаны).
В настоящее время описаны мутации многих генов, ответственных за синтез ферментов – участников метаболизма углеводов. Частота, распространенность, тяжесть клиники развивающихся при этом заболеваний различны. Остановимся на наиболее изученных и относительно часто встречающихся.
3.1. Моносахаридозы
Галактоземия – наследственное заболевание (аутосомно-рецессивный тип), наблюдается с частотой 1:15-20 тыс.
Выделяют два основных типа:
I тип - недостаточность галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы;
II тип - блок галактокиназы (схема 1).
Схема 1. Патология обмена галактозы.
При галактокиназной недостаточности накапливаются галактоза, неиспользованная в синтезе цереброзидов, мукопротеинов, галактотиол – шестиатомный спирт, токсичный для клеток, особенно для нейронов.
При тяжелой форме (I типа) вследствие накопления токсичного галактозо-1-фосфата первые симптомы появляются после прикладывания ребенка к груди. Срыгивания сменяются упорной рвотой, присоединяется диарея, снижается масса тела. Возникает желтуха, увеличиваются печень, селезенка, возможен асцит. В течение нескольких суток развиваются неврологические расстройства, катаракта. При II типе симптоматика менее выражена, но вероятность умственной отсталости, нарушение зрения сохраняются. Диагноз подтверждается регистрацией повышенных концентраций галактозы в крови (в 2 и более раз), а также галактозурией, гипогликемией. Весьма информативно определение содержания галактозо-1-фосфата (увеличено в десятки раз) или активности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (значительно снижена) в эритроцитах.
Для предотвращения повреждений нервной системы необходимо полностью исключить молоко с первых дней после рождения и назначать для вскармливания безмолочные смеси, в частности на основе сои и миндаля. Строгую безмолочную диету требуется соблюдать в течение всей жизни. Позднее нужно вводить в рацион рис, растительные масла, яйца, специальные маргарины. Каши следуют готовить на овощных и мясных бульонах. Лекарственная терапия - симптоматическая (антиоксиданты, гепатотропные средства). При необходимости проводят оперативное лечение катаракты.
Фруктоземия – наследственное нарушение обмена фруктозы из-за недостаточности фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы, вследствие чего происходит накопление фруктозо-1-фосфата в печени, почках и других тканях (схема 2).
Схема 2. Обмен фруктозы в норме и при патологии.
Первые симптомы обычно появляются у грудного ребенка после введения в питание прикорма (овощных и фруктовых пюре, сладкого чая): возникают рвота, диарея, могут развиться признаки гипогликемии, замедляются рост, прибавка массы тела, возможна гипотрофия.
Тяжелые случаи вследствие гипогликемии могут осложняться потерями сознания, судорогами.
Позднее обнаруживаются гепатомегалия, сопровождающаяся желтухой, в дальнейшем – спленомегалия. Характерно отвращение к сладкой и подслащенной пище. У детей, длительное время находящихся на грудном вскармливании, симптоматика не столь выражена, так как в женском молоке количество моносахаридов меньше, чем в коровьем. Диагностике помогает регистрация в крови гиперфруктоземии, а также повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и других ферментов – маркеров функционального состояния гепатоцитов. С помощью реакции Селиванова или методом хроматографии обнаруживают в моче фруктозу (в норме она отсутствует). Диагноз подтверждают выявлением сниженной активности фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы в биоптате печени.
Основной принцип лечения – диетотерапия: исключение пищевых продуктов, богатых фруктозой (меда, сахара, сиропов, яблок, груш, арбузов, клубники и др.). Рацион насыщают глюкозой и аскорбиновой кислотой. По мере взросления осторожно вводят фруктозосодержащие пищевые источники.
При строгом соблюдении диеты прогноз вполне благоприятный.
Фруктозурия обычно является бессимптомным нарушением углеводного обмена. Известны две формы данной патологии: одна ограничивается выделением данного моносахарида с мочой без клинических симптомов, другая наряду с фруктозурией характеризуется развитием выраженной гипогликемии при приеме фруктозы и поэтому названа фруктозурией с ее непереносимостью.
Первая патология – эссенциальная фруктозурия обусловлена недостаточной активностью печеночной фруктокиназы, превращающей фруктозу в фруктозо-1-фосфат (схема 2). В этих условиях блокирован обмен кетозы, так как альтернативный путь прямого её превращения в фосфорный эфир с помощью гексокиназы конкурентно подавляется глюкозой, поэтому избыток фруктозы начинает выделяться с мочой.
Фруктозурия с непереносимостью фруктозы. Клинически после приема фруктозы наблюдаются типичные симптомы гипогликемии вплоть до потери сознания и даже смерти. Эта патология обусловлена недостаточностью печеночной фруктозо-1-фосфатальдолазы, что приводит к полному прекращению обмена фруктозы в этом органе. Избыток фруктозо-1-фосфата подавляет активность гликогенфосфорилазы, что в свою очередь, угнетает освобождение глюкозы из гликогена. Фруктозо-1-фосфат ингибирует фруктозо-1,6-дифосфатальдолазу, превращающую глицеральдегид-3-фосфат в фруктозо-1,6-дифосфат и затем в глюкозу (фермент участвует в глюконеогенезе).
Заболевание обычно обнаруживается при переходе на смешанное вскармливание, содержащее сахарозу или фруктозу. После приема пищи наблюдаются рвота, судороги, гипогликемия, позднее – патология печени, почек. Лечение – исключение из диеты фруктозы.
Пентозурия эссенциальная доброкачественная (pentosuria essentialis benigna) — генетический дефект обмена ксилозы, проявляющийся пентозурией, при отсутствии других отклонений; наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Данная патология возникает в результате дефицита НАДН-зависимой ксилулозоредуктазы, восстанавливающей L-ксилулозу до ксилитола. Никаких нарушений в состоянии организма, кроме регулярного выведения с мочой нескольких граммов L-ксилулозы, не отмечается.