- •Государственное образовательное учреждение
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины
- •Частота некоторых генных болезней
- •Глава 2 . Генетический аппарат митохондрий, патология
- •Патология мДнк
- •Наиболее распространенные митохондриальные болезни
- •Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена
- •3.1. Моносахаридозы
- •3.2. Непереносимость дисахаридов
- •3.3. Молекулярная патология полисахаридов
- •3.3.1. Гликогенозы
- •Клинико-биохимические характеристики наиболее распространенных гликогенозов
- •3.3.2. Мукополисахаридозы
- •Классификация мукополисахаридозов
- •3.3.3. Гликопротеинозы
- •Глава 4. Генные болезни липидов
- •4.1. Патология метаболизма холестерина
- •4.2. Тезаурисмозы липидов
- •4.2.1. Сфинголипидозы
- •Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов
- •4.2.2. Болезнь Рефсума
- •4.2.3. Болезни накопления холестерина
- •4.3. Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии
- •Состав липопротеинов крови, их функции
- •Типы первичных гиперлипопротеинемий
- •Основные признаки гиперлипопротеинемий
- •Дисальфа-липопротеинемии
- •Глава 5. Наследственная патология азотистого обмена
- •5.1. Аминоацидопатии
- •5.1.1. Патология синтеза мочевины
- •Наследственные дефекты в цикле мочевины
- •5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина
- •5.1.3. Гистидинемия
- •5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана
- •Ферменты
- •5.1.5. Патологические вариации в преобразованиях серосодержащих аминокислот
- •5.2. Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов
- •5.3. Альтерации в синтезе и распаде гема
- •5.3.1. Порфирии
- •5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии
- •Основные проявления наследственных паренхиматозных желтух
- •5.4.Наследственные дефекты протеинов крови
- •5.4.1.Белки плазмы крови после мутаций
- •5.4.2.Гемоглобинопатии
- •Глава 6. Нарушения функционирования биологически активных веществ после генных мутаций
- •6.1. Эндогенные первичные гиповитаминозы
- •6.2. Наследственные болезни эндокринной системы
- •6.3. Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптоне
- •Глава 7. Наследственные дефекты различных систем организма
- •7.1. Миопатии
- •7.2. Генная патология соединительной ткани
- •Типы синдрома Элерса-Данло
- •7.3. Наследственные нейропатии
- •Глава 8. Особенности наследственной патологии органоидов
- •8.1.Болезни пероксисом
- •8.2. Лизосомные болезни накопления
- •8.3. Генные дефекты рецепторов мембран
- •Глава 9. Диагностика, профилактика, коррекция наследственных болезней
- •Стратегия терапии наследственных болезней
- •Применение трансплантации для патогенетического лечения наследственных болезней
- •Наследственные болезни, генокоррекция которых находится на стадии клинических испытаний
- •Справочник использованных терминов
- •Биохимические показатели крови здоровых младенцев
- •Литература
5.2. Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов
Мононуклеотиды выполняют не только функции макроэргов (АТФ, ГТФ, ЦТФ, УТФ), служат вторичными посредниками (цАМФ, цГМФ), коферментами (ФМН), они являются мономерами в генезе полинуклеотидов (ДНК, РНК). В настоящее время считают, что специфический компонент мононуклеотида – пуриновое или пиримидиновое основание – в клетках организма человека имеет только эндогенное происхождение (синтез de novo). Правда, при определённых обстоятельствах (у эмбриона, в регенерирующих тканях, опухолях) возможно использование готовых оснований или нуклеозидов, получившихся при катаболизме полинуклеотидов («путь спасения»). Одним из ключевых ферментов последнего процесса служит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (ГГФРТ) (схема 10).
Если повреждается аминокислотная последовательность в цепи этого энзима, то резко нарушается метаболизм пуриновых нуклеотидов у плода. При этом характерно наследование по рецессивно-сцепленному с Х-хромосомой типу (синдром Лёша – Найхана, syndrome Lesch-Nyhan), поэтому болеют только лица мужского пола. У рождённых фенотипически здоровыми через несколько месяцев жизни возникает задержка физического развития, позднее присоединяются гиперрефлексия, судороги. Особенно опасно аутоагрессивное поведение: дети начинают кусать, жевать свои пальцы, губы, слизистую щёк, что приводит к увечьям. Коэффициент интеллектуальности не достигает 30.
Угнетение активности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы тормозит использование гуанина в реакциях синтеза нуклеотидов и он преобразуется в мочевую кислоту (схема 10). Для таких больных характерна гиперурикемия, провоцирующая подагрические отложения в суставах.
ДНК дГТФ дАТФ ДНК
РНК ГТФ Синтезde novo АТФ РНК
ГМФ Инозинмонофосфат АМФ
ГГФРТФ-аза
-
Синдром Лёша - Найхана
Гуанозин
ФРПФ Инозин Аденозин
Аденозин-
Гуанин дезаминаза
-
Недостаточность аденозиндезаминазы
Гипоксантин
КсантинДГ
-
Ксантинурия
Ксантин
КсантинДГ
Мочевая кислота
Моча
Схема 10. Обмен пуринов в норме и при патологии.
Для диагностики используют эритроциты или фибробласты, в них исследуют активность энзима; у больных синдромом Лёша – Найхана она отсутствует.
Попытки терапии не достаточно эффективны: с помощью диетотерапии (исключение из рациона продуктов, богатых нуклеотидами), препаратов, способствующих выведению мочевой кислоты, добиваются снижения гиперурикемии, выраженности подагрических артритов, но неврологическая симптоматика остаётся на прежнем уровне.
Описаны также блоки практически всех ферментов катаболизма пуринов, одним из которых является недостаточность аденозиндезаминазы (схема 10). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Очень редкое заболевание, представляет тяжёлую комбинированную иммунную недостаточность, для которой характерны нарушения и клеточного, и гуморального иммунитетов. Жизнь ребёнка сохраняется только с помощью специальных скафандров, отделяющих организм от внешних факторов среды.
Эта болезнь первая из наследственных, для терапии которой была использована генная инженерия: введён здоровый ген и у больного ребёнка исчезла необходимость находиться в стерильных условиях (гл. 9).
Ксантинурия (схема 10) - редкая наследственная патология, в основе которой лежит дефект ксантиндегидрогеназы печени и слизистой кишечника. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Количество непреобразованного в мочевую кислоту ксантина в крови увеличивается, больше его экскретируется почками. Но так как он ещё хуже, чем ураты растворим в воде, - с возрастом образуются ксантиновые камни, они рентген неконтрастны, что затрудняет диагностику. Заболевание протекает благоприятно. Больные иногда жалуются на боли в мышцах после физической нагрузки из-за отложения кристаллов ксантина.
Диагноз ставится на основании гипоурикемии, гиперксантинемии, ксантинурии, а также после изучения активности ксантиндегидрогеназы в биоптате тощей кишки пациента.
Лечение в основном симптоматическое. Гомозиготы должны ограничивать потребление пуринов, пить больше жидкости.
Оротацидурия
Что касается метаболизма пиримидиновых нуклеотидов, то в настоящее время известно лишь одно заболевание, причиной которого служит генетическое повреждение в синтезе УМФ.
В настоящее время установлено, что ключевые ферменты синтеза оротатфосфорибозилтрансфераза и оротидилмонофосфатдекарбоксилаза – два домена одной полипептидной цепи, мутации в которой обычно сопровождаются угнетением работы обоих энзимов. Встречается довольно редко.
Замедление синтеза пиримидиновых нуклеотидов провоцирует угнетение генеза РНК, ДНК, деление клеток, в первую очередь, снижается скорость гематопоэза. Отсюда кардинальный симптом – мегалобластическая анемия, хотя наблюдается и в целом задержка физического развития.
В постановке диагноза помогает обнаружение повышенных количеств оротовой кислоты в моче, а также сниженная активность дефектных ферментов в гепатоцитах, лейкоцитах, эритороцитах, фибробластах.
В терапии используют введение продуктов угнетённых реакций, в основном – уридина.