- •Государственное образовательное учреждение
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины
- •Частота некоторых генных болезней
- •Глава 2 . Генетический аппарат митохондрий, патология
- •Патология мДнк
- •Наиболее распространенные митохондриальные болезни
- •Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена
- •3.1. Моносахаридозы
- •3.2. Непереносимость дисахаридов
- •3.3. Молекулярная патология полисахаридов
- •3.3.1. Гликогенозы
- •Клинико-биохимические характеристики наиболее распространенных гликогенозов
- •3.3.2. Мукополисахаридозы
- •Классификация мукополисахаридозов
- •3.3.3. Гликопротеинозы
- •Глава 4. Генные болезни липидов
- •4.1. Патология метаболизма холестерина
- •4.2. Тезаурисмозы липидов
- •4.2.1. Сфинголипидозы
- •Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов
- •4.2.2. Болезнь Рефсума
- •4.2.3. Болезни накопления холестерина
- •4.3. Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии
- •Состав липопротеинов крови, их функции
- •Типы первичных гиперлипопротеинемий
- •Основные признаки гиперлипопротеинемий
- •Дисальфа-липопротеинемии
- •Глава 5. Наследственная патология азотистого обмена
- •5.1. Аминоацидопатии
- •5.1.1. Патология синтеза мочевины
- •Наследственные дефекты в цикле мочевины
- •5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина
- •5.1.3. Гистидинемия
- •5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана
- •Ферменты
- •5.1.5. Патологические вариации в преобразованиях серосодержащих аминокислот
- •5.2. Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов
- •5.3. Альтерации в синтезе и распаде гема
- •5.3.1. Порфирии
- •5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии
- •Основные проявления наследственных паренхиматозных желтух
- •5.4.Наследственные дефекты протеинов крови
- •5.4.1.Белки плазмы крови после мутаций
- •5.4.2.Гемоглобинопатии
- •Глава 6. Нарушения функционирования биологически активных веществ после генных мутаций
- •6.1. Эндогенные первичные гиповитаминозы
- •6.2. Наследственные болезни эндокринной системы
- •6.3. Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптоне
- •Глава 7. Наследственные дефекты различных систем организма
- •7.1. Миопатии
- •7.2. Генная патология соединительной ткани
- •Типы синдрома Элерса-Данло
- •7.3. Наследственные нейропатии
- •Глава 8. Особенности наследственной патологии органоидов
- •8.1.Болезни пероксисом
- •8.2. Лизосомные болезни накопления
- •8.3. Генные дефекты рецепторов мембран
- •Глава 9. Диагностика, профилактика, коррекция наследственных болезней
- •Стратегия терапии наследственных болезней
- •Применение трансплантации для патогенетического лечения наследственных болезней
- •Наследственные болезни, генокоррекция которых находится на стадии клинических испытаний
- •Справочник использованных терминов
- •Биохимические показатели крови здоровых младенцев
- •Литература
7.2. Генная патология соединительной ткани
Многообразие видов соединительной ткани сопровождается многочисленными вариантами ее патологии.
Синдром Элерса-Данло (Syndrom Ehlers-Danlos) – гетерогенная группа наследственных поражений соединительной ткани с разными типами наследования (аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным, Х-сцепленным) (табл. 12), обусловленными дефектами специфических белков,
Таблица 12
Типы синдрома Элерса-Данло
Тип |
Характер наследования |
Локализация дефекта |
1 |
2 |
3 |
I |
Аутосомно-доминантный тип |
Блок внеклеточного синтеза коллагена |
II |
Аутосомно-доминантный тип |
Не известна |
III |
Аутосомно-доминантный тип |
Не известна |
IV |
Аутосомно-рецессивный тип |
Недостаток коллагена III типа |
V |
Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой |
Блок лизилоксидазы |
VI |
Аутосомно-рецессивный тип |
Блок лизилгидроксилазы |
1 |
2 |
3 |
VII |
Аутосомно-доминантный тип |
Генерализованный периодонтит |
VIII |
Аутосомно-рецессивный тип |
Блок проколлагенпептидазы |
IX |
Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой |
Не известна |
X |
Аутосомно-рецессивный тип |
Дефицит фибронектина |
XI |
Аутосомно-доминантный тип |
Не известна |
в первую очередь коллагена (из-за мутаций генов коллагеновых полипептидов, недостаточности ферментов посттрансляционной модификации юных коллагенов, например, лизилгидроксилазы), а также ингибированием системы репарации ДНК. Различают 11 генетических разновидностей, среди которых наиболее распространены I, II, III, IV типы (табл. 12). Их частота колеблется от 1:5000 до 1:100000 (диагностику затрудняет слабая выраженность клиники при некоторых типах).
Симптоматика весьма полиморфна: поражаются кожа (сверхрастяжимость у локтей, коленей, лица, под ключицей, рубцы, стрии), суставы (разболтанность, переразгибание, плоскостопие) (рис. 11), глаза (птоз, отслойка сетчатки, разрывглазного яблока), зубы (частичное отсутствие или наоборот – сверхкомплектность, неправильное расположение, кариес, пародонтоз), грудная клетка (кифоз, лордоз, сколиоз), сердечно-сосудистая система (дистония, аритмия), внутренние органы (опущение желудка, печени, почек, матки); нередки геморрагические проявления (кровоподтеки, гематомы, кровотечения из носа).
Рис. 11. Патология соединительной ткани
Прогноз варьирует. Наиболее тяжело протекают I и особенно IV типы болезни. Летальный исход может наступить вследствие геморрагического синдрома, разрыва крупных артерий и полых внутренних органов (спонтанного пневмоторакса). Лечение преимущественно симптоматическое и обусловливается конкретной органной патологией. Часто применяют физиотерапевтические процедуры (грязевые ванны, ЛФК, массаж).
Некоторое сходство с клиникой данной патологии можно найти в синдроме Марфана (syndrome Marfan), который провоцируется мутациями находящегося в 15-ой хромосоме гена фибриллина – основного компонента внеклеточного матрикса соединительной ткани. Наследуется по аутосомно-доминантному типу, имеет высокую пенетрантность. С увеличением возраста отца (особенно после 35 лет) повышается вероятность рождения ребенка с синдромом Марфана. Частота колеблется (1:10-15 тысяч).
Описано множество локализаций мутаций в гене, что объясняет значительную клиническую полиморфность заболевания. Характерным является накопление в органах больных кислых мукополисахаридов, особенно в эластических и коллагеновых волокнах соединительной ткани. Нарушается обмен гидроксипролина – существенного компонента коллагена, что приводит к поражениям скелета (арахнодактилия, высокий рост, длинные конечности, кровошея, сколиоз, куриная или воронкообразная грудь, плоская стопа), мягких тканей (гиперподвижность, перерастяжимость суставов), органов зрения (миопия, подвывих хрусталика, отслойка сетчатки, вторичная глаукома), сердечно-сосудистой системы (аневризма, расслоение аорты, дизритмии), бронхо-легочного аппарата (эмфизема, спонтанный пневмоторакс), нервной системы (нейровегетативные и психоэмоциональные нарушения, иногда возможно снижение интеллекта, аномалии развития); вероятна дисфункция коры надпочечников.
Для идентификации заболевания опираются на особенности клинической картины и результаты лабораторных (гиперэкскрецию оксипролина и глюкозаминогликанов с мочой) и инструментальных (ЭКГ, ЭхоКГ и др.) исследований.
Прогноз зависит от степени поражения жизненно важных органов, прежде всего, сердечно-сосудистой системы. При своевременной и адекватной коррекции или же при низкой выраженности признаков прогноз для жизни и профессиональной деятельности вполне благоприятный, о чем свидетельствуют следующие примеры – Н. Паганини, Г.Х. Андерсен, Ш. де Голль, К.И. Чуковский.
Остеогенез несовершенный (osteogenesis imperfecta, остеопсатироз) обусловлен аномалией остеогенеза, проявляющейся повышенной ломкостью костей, деформациями скелета на месте заживления переломов; обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу. Поскольку большинство тканей при этой патологии богато коллагеном I типа, причиной заболевания считают мутации генов, регулирующих его процессинг, что препятствует скручиванию молекул в тройную спираль, поэтому проколлагеновые нити быстро гидролизуются. Повышенная ломкость костей сочетается с характерными аномалиями зубов (несовершенный дентиногенез), голубым цветом склер. По тяжести течения выделяют I-IV типы несовершенного остеогенеза. При II типе кости и другие виды соединительной ткани настолько хрупки, что смерть наступает в утробе матери; для III и IV типов характерны множественные переломы, возникающие при минимальных физических воздействиях. Наиболее легко протекает I тип – часто без морфологических повреждений, но плотность костей снижена.
Убедительные данные о возможности эффективного лечения отсутствуют. При легкой форме больные могут и не нуждаться в коррекции, в остальных случаях используют физиотерапию, хирургические вмешательства.
Хондродистрофия Конради-Хунерманна (morbus Conradi-Hunnermann) – эпифизарная точечная хондроплазия, в основе которой лежит нарушение слияний островков окостенения в эпифизах костей. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Диагноз ставится при рождении из-за микромелии (укорочения конечностей), сгибательной контрактуры, иногда врожденного вывиха бедра. Могут наблюдаться и внеклеточные признаки: врожденные катаракта, пороки сердца, изменения кожи (сухость, ихтиоз, гиперкератоз). Локализация генетического дефекта не ясна, терапия не эффектна.
Очень редкое заболевание – множественная деформирующая хондродистрофия Волкова (описана в 1962г. М.В. Волковым); из-за аномалии развития хрящевой ткани ведущими симптомами являются: гигантизм конечностей, увеличение в объеме суставов, тугоподвижность вплоть до анкилоза, а также пигментные пятна на туловище, гиперкератоз кожи, множественные липомы. Рентгенологически – разрежение метафизов.
К необычным аномалиям скелета относят и болезнь Лери (morbus Leri), характеризующуюся периостальным и эндостальным разрастанием костной ткани, фиброзированием костного мозга. Интересно, что течет бессимптомно, может быть случайной рентгенологической находкой, иногда возникают боли в суставах, мышечная атрофия. Генетика и патохимия не известны. Описаны единичные случаи гиперостоза и деформации бедренной, плечевой костей. Прогноз, естественно, благоприятный. Коррекция не требуется.
Так как кровь является одним из видов соединительной ткани, часть наследственных заболеваний, проявляющихся симптомами ее повреждений, рассматриваются в данной главе.
Анемия Фанкони (anaemia Fanconi) (аутосомно-рецессивная патология) в своей основе имеет дефекты репарации ДНК в 4-х генах; характеризуется панцитопенией вследствие угнетения кроветворной функции костного мозга, также множественными пороками развития (низким ростом, деформацией скелета, аномалиями почек, глаз, сердца, микроцефалией, глухотой), склонностью к инфекциям (гл. 1).
Идентификации помогают высокие цифры гемоглобина F, низкие концентрации всех форменных элементов, повышение чувствительности хромосом к действию УФО.
Прогноз неблагоприятен, но некоторый эффект достигается после трансплантации костного мозга.
В отличие от анемии Фанкони для болезни Швахмана, кроме аномалий клеток крови, характерна недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы, отсюда диарея, стеаторея. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Симптомы проявляются с грудного возраста: отставание в росте, массе тела, рецидивы инфекционных заболеваний (легких, кишечника, иногда – сепсис).
В основе лечения диета – введение ферментов поджелудочной железы, из-за неясности в причинах развития панцитопении её коррекция носит симптоматический характер, возможна пересадка костного мозга.