Эффекторное действие зрелых т-клеток.

Прошедшая постантигенная дифференцировка Т-клеток создает пул функционально активных клеток, действующих на периферии . Основные субпопуляции Т-клеток, призванные эффективно нейтрализовать чужеродный антиген представлены цитотоксическими T-клетками CD8 , CD4 Т-клетками воспаления (ТН1) и хелперными CD4 Т-клетками (ТН2) .

Первые две субпопуляции обеспечивают клеточную форму защиты либо непосредственно разрушая инфицированные соматические клетки (CD8 T-клетки), либо активизируя макрофаги к внутриклеточному разрушению паразитов ( ТН1 ).

Третья субпопуляция ( ТН2 ), являясь производной Т-системы иммунитета, проявляет свое вспомогательное эффекторное действие не только в клеточном иммунитете , но и при формировании гуморального иммунного ответа .

Активность cd8 т-клеток: общая характеристика.

Вирусы не имеют собственного биосинтетического аппарата и для своего воспроизведения используют клетки хозяина. Являясь внутриклеточными патогенами, они защищены от прямого действия нейтрализующих антител , и только выход во внешнюю среду в результате разрушения клетки хозяина делает их доступными для специфических иммуноглобулинов .

Основным фактором препятствия активному размножению вирусов и инфицированию пораженного организма являются зрелые цитотоксические T-лимфоциты (CD8 T-клетки) . Очевидным свойством этих клеток является специфичность их действия на клетку-мишень, т.е. уничтожение только тех клеток тканей, которые поражены вирусными частицами. В этой выборочности действия заключен вполне конретный биологический смысл. Не нарушая ткань в целом, цитотоксические T-лимфоциты освобождают организм от вирусной инфекции, уничтожая только пораженные вирусом клетки.

Известны две формы гибели клеток: некроз и апоптоз .

Некроз клетки.

Некроз-это патологическая, форма клеточной смерти. Такая смерть постигает клетку, когда Т-киллер своевременно не распорядился судьбой инфицированной клетки, наставив ее на путь апоптоза. Вирус или иной паразит, размножившись в клетке, разрушает ее: клетка лизируется, ее содержимое изливается наружу, в межклеточное пространство. Некоторые внутриклеточные паразиты, включая простейшее Toxoplasma gondii (возбудитель токсоплазмоза), способны к подавлению апоптоза . Новое поколение паразитов устремляется в соседние клетки, нанося все больший и больший ущерб организму. Начинается воспалительный процесс, исходом которого может быть как выздоровление, так и гибель организма. Некротическую гибель могут вызывать физические или химические повреждения, например обморожение или ожог, органические растворители, гипоксия, отравление, гипотонический шок и др. .

Гибель клеток в процессе некроза связана с нарушениями в мембране или цитоплазме клеток и не затрагивает существенно клеточное ядро. К некрозу, в частности, приводит атака клетки антителами и комплементом , что вызывает образование пор в мембране, нарушение осмотического давления в клетке, разрыв мембраны и, в конечном итоге, гибель клетки. Некротическая гибель клеток-мишеней под влиянием зрелых CD8 T-клеток связана, в первую очередь, с перфоринами , выделяемыми из гранул цитотоксических T-клеток после распознавания ими чужеродного антигена на инфицированных вирусом клетках ( рис. 2 и рис.14 ).

Рис. 14.

Эффекторное действие зрелых цитотоксических Т-лимфоцитов.

Действие цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ; CD8 Т-клеток) на клетки-мишени, зараженных, в частности, вирусом, имеет двойное проявление. После распознавания иммуногенного комплекса на клетке-мишени CD8 T-клетка выделяет целый набор эффекторных молекул, совместное действие которых вызывает либо некроз (лизис), либо апоптоз инфицированных клеток. При некрозе основными эффекторными молекулами являются перфорин и фрагментины. При апоптозе к этим молекулам добавляется фактор некроза опухолей-бета (ФНО-бета; лимфотоксин). Интерферон-гамма (ИФ-гамма) оказывает прямое ингибирующее действие на размножение вирусов. Кроме того, этот цитокин активируем макрофаги (МФ), вызывая их миграцию в зону проникновения вирусных частиц. Там активированные клетки выполняют по крайней мере две функции: эффекторов, поглощающих и разрушающих вирусные частицы, и антигенпрезентирующих клеток, способствуя вступлению в реакцию дополнительных CD8 Т-клетов.

Воспаление - зачастую это катастрофа для окружающих клеток в организме животного. Симптомы воспаления сформулированы еще А.К, Цельсом (А.С. Celsus) - это "rubor, calor, tumor et dolor" (покраснение, жар, опухание и боль). Все это в конечном итоге может привести к нарушению функции (functio laesae) и даже к гибели организма .

Элементы разрушительного характера являются атрибутами воспалительной реакции. Наличие или отсутствие воспаления у животных используется как признак, позволяющий отличить апоптоз от некроза.

Некроз характеризуется разрывом цитоплазматической и внутриклеточных мембран, что приводит к разрушению органелл, высвобождению лизосомальных ферментов и выходу содержимого цитоплазмы в межклеточное пространство (рис. 15.).

Рис 15. Смерть клетки: цитологическая картина

Цитологическая картина некроза и апоптоза

Апоптоз клеток.

Организмы разных людей имеют более или менее одинаковое число клеток. Как поддерживается такое постоянство? Одна группа механизмов достаточно очевидна. Клетка может разделиться на две дочерние, а может и не делиться. Какая из этих возможностей реализуется, зависит как от генетической программы, так и от внешних сигналов, которые клетка получает от своих соседей или из окружающей среды. Но существует и другой механизм, привлекший внимание ученых лишь в последние годы. Оказывается, есть особая генетическая программа, реализация которой при определенных условиях приводит клетку к гибели. Гибнет клетка не от руки какого-нибудь постороннего убийцы, она сама приносит себя в жертву во имя блага организма.

При формировании некоторых органов человека и животных первоначально возникает намного больше клеток, чем потом потребуется. Например, так бывает при развитии нервной системы. Лишние клетки в свое время мирно гибнут. Мирно - значит, без воспаления. Клетка сморщивается и постепенно распадается на обломки, которые обычно поедаются макрофагами, у которых хороший аппетит. Но как узнать, какая клетка лишняя, а какая нет?

Самопожертвование осуществляется при участии ряда факторов, многие из которых еще не известны. Схематически смертоносный сценарий можно разбить на несколько этапов. На первом этапе клетка получает “послание” о том, что она должна пожертвовать своей жизнью для благополучия организма. Это известие приходит либо от соседних клеток, либо от межклеточных веществ. Чтобы воспринять такое “послание”, клетки имеют специальные рецепторы (от латинского recipere - получать). Сигнальные молекулы и рецепторы подходят друг к другу, как ключ к замку.

Во втором действии драмы внутриклеточные регуляторы - посланники, получив важные инструкции, вносят поправки в работу отдельных генов. В конечном счете появляются или активируются ферменты, способные разрушать клеточные белки и нуклеиновые кислоты. В заключительном акте клетка теряет свою целостность и становится пищей для макрофагов. Морфологические и биохимические изменения в клетках - самоубийцах весьма схожи в разных органах и у разных организмов. Этот комплекс изменений, характерный для программируемой гибели клеток, часто обозначают термином а п о п т о з, что в переводе с греческого означает “опадание листьев”

Программа, принимающая крайне ответственное (и иногда неправильное) решение - жить или не жить, - должна быть предельно осмотрительной, поэтому клетка старается сделать все, чтобы не ошибиться.

Анализ информации внутри клетки происходит при участии многих белков. В последнее время открыты белки как способствующие, так и препятствующие развитию апоптоза. Эти белки как бы напоминают штат нескольких инстанций судебных коллегий. Они могут либо одобрить смертный приговор, либо его отменить или приостановить исполнение. Мы не знаем, в чем конкретно заключается процесс принятия решения, но характер этого решения часто зависит от относительной концентрации определенных белков - регуляторов. Некоторые из этих белков - “ястребы” - обычно “голосуют” за смертный приговор. Другие - “голуби” - за помилование. В ряде случаев решение принимается простым большинством голосов.

Апоптоз как средство профилактики

Интересно, что часть генов, контролирующих апоптозную реакцию у людей, являются очень древними. Некоторые белки одновременно “присматривают” и за апоптозом, и за делением клетки. Таким образом, системы регуляции клеточного деления и клеточной смерти оказываются тесно переплетенными между собой. Это обстоятельство имеет очень важные биологические последствия. Одно из них заключается в том, что апоптоз - мощное и важнейшее средство естественной профилактики раковых и других злокачественных новообразований.

Нарушение физиологического равновесия между делением и гибелью клеток лежит в основе и некоторых других - неопухолевых - заболеваний. В частности, есть основание считать, что при СПИДе (синдроме приобретенного иммунодефицита) уменьшение содержания в крови определенного класса лейкоцитов, играющих важную роль в иммунитете, обусловлено их апоптозной гибелью.

Большую роль играет апоптоз и в защите организма от возбудителей инфекционных заболеваний, в частности, от вирусов. Многие вирусы вызывают такие глубокие нарушения в обмене веществ зараженной клетки, что она воспринимает эти нарушения как сигнал к экстренному включению программы гибели. Биологический смысл такой реакции вполне понятен. Смерть зараженной клетки еще до того, как в ней образуется новое поколение вирусных частиц, предотвратит распространение инфекции по организму.

Воздействие на программу клеточной гибели - перспективное направление лекарственного лечения. Так, одна из важных задач противораковой терапии - стимуляция апоптозной системы. В других случаях задача врача, наоборот, предотвратить вредное для организма клеточное самоубийство. Следует признать, что наличие такого смертельного механизма - обстоятельство не только необходимое, но в конечном итоге и крайне благоприятное