Ответы на экзаменационные вопросы - 2008 год

№ 83 Средства, влияющие па свертывание крови. Средства, понижающие свёртываемость крови Антикоагулянты могут влиять на разные этапы свертывания крови. По направ­ленности действия они относятся к 2 основным группам. 1. Антикоагулянты прямого действия (вещества, влияющие на факторы свер­тывания непосредственно в крови) Гепарин Фраксипарин Эноксапарин Лепирудин 2. Антикоагулянты непрямого действия (вещества, угнетающие синтез факто­ров свертывания крови — протромбина и др. — в печени) Неодикумарин Синкумар Варфарин Фенилин К антикоагулянтам прямого действия относится гепарин — естествен­ное противосвертывающее вещество, образующееся в организме тучными клет­ками. Гепарин расценивается как кофактор антитромбина III. В плазме крови он ак­тивирует последний, ускоряя его противосвертывающее действие. При этом нейтрализуется ряд факторов, активирующих свер­тывание крови. Нарушается переход протромбина в тромбин. Кроме того, ингибируется тромбин. В больших дозах гепарин тормозит агрегацию тромбоцитов. Гепа­рин инактивируется в печени ферментом гепариназой. Гепарин выпускают также для наружного применения при флебитах, тромбо­флебитах, варикозных язвах конечностей, подкожных гематомах. Помимо основного противосвертывающего действия, у гепарина отмечена способность понижать содержание в крови липидов. Считается, что это происхо­дит за счет высвобождения из тканей липопротеинлипазы. Последняя гидролизует сорбированные на эндотелии триглицериды липопротеинов с высвобожде­нием свободных жирных кислот, которые поступают в ткани. Низкомолекулярные гепарины — фраксипарин. Они обладают выражен­ной антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Снижение свертываемости крови под влиянием низкомолекулярных гепаринов связано с тем, что они усиливают угнетающее действие антитромбина III на фактор Ха. Последний не­обходим для перехода протромбина в тромбин. В отличие от гепарина его низко­молекулярные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем, что эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем у гепарина. Выводятся они из организма медленно. Действуют более продолжительно, чем гепарин. К этой группе препаратов относится также эноксапарин. Антагонистом гепарина и низкомолекуляр­ных гепаринов является протамина сульфат. Гирудин, лепирудин. Гирудин инактивирует тромбин; эффект его не зависит от антитромбина III. К антикоагулянтам прямого действия может быть отнесен и натрия гидро­цитрат. Механизм его противосвертывающего действия заключается в связыва­нии ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин. Используется натрия гидроцитрат для стабили­зации крови при консервации. Антикоагулянты непрямого действия включают 2 химические группы веществ: а) производные 4-оксикумарина — неодикумарин, синкумар, варфарин; б) производное индандиона — фенилин. Производные 4-оксикумарина и индандиона ингибируют редуктазу эпоксида витамина К и препятствуют восстановлению K-эпоксида в активную форму витамина К, что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X. Таким образом, они угнетают в печени зависимый от витамина К син­тез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается). В отличие от гепарина антикоагулянты непрямо­го действия эффективны только в условиях целостного организма; in vitro они не влияют на свертываемость крови. Большим преимуществом данной группы ан­тикоагулянтов является их активность при энтеральном применении. Побочные эффекты 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, угнете­ние функции печени, аллергические реакции. Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин Кг. Один из наиболее широко применяемых антикоагулянтов непрямого дейст­вия — варфарин. Серьезный побочный эффект — кровотечения, возникающие на фоне име­ющейся патологии либо при передозировке препарата. Возможны нарушения функции печени, диспепсические рас­стройства, лейкопения, аллергические реакции, редко некроз кожи и др. Сле­дует также иметь в виду, что варфарин проходит через плаценту и обладает тератогенностью. Применяют антикоагулянты для профилактики и лечения тромбозов и эмбо­лии (при тромбофлебите, тромбоэмболии, инфаркте миокарда, стенокардии, рев­матических пороках сердца). Если нужно быстро понизить свертываемость кро­ви, вводят гепарины. Для более длительного лечения целесообразно назначать антикоагулянты непрямого действия. Нередко сначала вводят гепарины и одно­временно дают антикоагулянты непрямого действия. Учитывая Противосвертывающие вещества противопоказаны при гематурии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, мочекаменной болезни с тенденцией к гематурии, при беременности. Антикоагулянты непря­мого действия следует назначать с осторожностью при патологии печени. СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ Средства этой группы применяют для остановки кровотечений местно или путем резорбтивного действия. Местно для остановки кровотечений используют тромбин, губки гемостатические. К препаратам резорбтивного действия относятся витамины К1, К3 и синте­тический заменитель витамина К3 викасол. Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протромбина и ряда других факторов свертывания крови. Назначают препараты при гипопротромбинемии. Для гемостатического действия используют также желатин, фибриноген.	№ 84 Фибринолитические и антифибринолитические средства ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА) Фибринолитические средства способны растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия зак­лючается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза. Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при ин­фаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро воз­никающих тромбах в артериях разной локализации. Одним из наиболее широко применяемых фибринолитических средств явля­ется стрептокиназа. Ее продуцируют β-гемолитические стрептококки группы С. Сама стрептокиназа протеолитической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином; образующийся комплекс приобретает протеолитичеекую активность и стимулирует переход профибринолизина в фибринолизин как в тромбе, так и в плазме крови. Фибринолизин, будучи протеолитическим ферментом, растворяет фибрин. Следовательно, стрептоки­наза является фибринолитиком непрямого действия. Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах, при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных артерий. Побочные эффекты: кровотечения, гипотензия, пирогенная^1и аллергические реакции. Анистреплаза — нековалентный комплекс стрептокиназы с модифици­рованным профибринолизином. Является пролекарством; в организме происходит его деацетилирование, что сопровождается активацией содержащегося в препарате профибринолизина. При этом стиму­лируется переход профибринолизина в фибринолизин. Может вызывать кровотечения, аллергические реакции и преходящую гипотензию. Эффективным фибринолитиком прямого действия является урокиназа — фер­мент, образующийся в почках. По направленности действия аналогична стрептокиназе, но редко вызывает аллергические реакции. В результате превращения циркулирующего в крови профибринолизина в фиб­ринолизин урокиназа, как и стрептокиназа, может вызвать системный фибринолиз. Последний обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно дей­ствующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения, находящиеся в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме уровня фибри­ногена, α2-антиплазмина, ряда факторов свертывания крови. Алтеплаза. Его действие направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и по­этому образование фибринолизина и его действие в основном ограничиваются тромбом. Системную активацию профибриноли­зина препарат вызывает в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа. Тканевый активатор профибринолизина обладает высокой терапев­тической эффективностью и при своевременном применении способствует реканализации тромбированных сосудов. АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА При определенных состояниях активность системы фибринолиза повы­шается в значительной степени, что может стать причиной кровотечений. В этих случаях необходимо применять антифибринолитические средства. Наи­более широко используют синтетический препарат кислоту аминокапроновую. Она тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин (за счет угнетения активатора этого процесса), а также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин. Возможны и побоч­ные эффекты (головокружение, тошнота, диарея). Антифибринолитической активностью обладает кислота транексамовая. Она угнетает активацию профибринолизина. Эффективнее кис­лоты аминокапроновой и действует более продолжительно. Аналогичными с кислотой аминокапроновой механизмом действия и свойства­ми обладает препарат амбен. К средствам, угнетающим фибринолиз, относится также контрикал. Он ингибирует непосредственно фибринолизин, как и ряд других про-теолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, калликреин).	№ 85 Средства, влияющие на эритропоэз и лейкопоэз Средства, влияющие на эритропоэз Средства, стимулирующие эритропоэз 1. Применяемые при гипохромной анемии А. При железодефицитной анемии а) Препараты железа (Железа закисного сульфат, Железа закисного лактат, Феррум Лек, Ферковен) б) Препараты кобальта (Коамид) Б. При анемии, возникающей при некоторых хронических заболеваниях (Эпоэтин альфа) 2. Применяемые при гиперхромной анемии (Цианокобаламид, Кислота фолиевая) Средства, угнетающие эритропоэз (Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32) Средства, влияющие на лейкопоэз Средства, стимулирующие лейкопоэз (Натрия нуклеинат, Пентоксил, Молграмостим, Филграстим) Средства, угнетающие лейкопоэз (Новэмбихин, Миелосан, Меркаптопурин, Допан, Тиофосфамид) СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромной ане­мии, основную роль играют препараты железа. Из желудочно-кишечного тракта всасывается только ионизированное железо, причем лучше всего в виде двухвалентного иона. В связи с этим на­личие хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в ионизи­рованную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает трехвалентное же­лезо в двухвалентное) способствует всасыванию железа из пищеварительного тракта. Всасывание происходит главным образом в тонкой кишке (особенно в двенадцатиперстной кишке) за счет активного транспорта и путем диффузии. Содержащийся в слизистой оболочке кишечника белок апоферритин связывает часть всасывающегося железа, образуя с ним комплекс — ферритин. После прохождения кишечного барьера железо в сыворотке крови вступает в связь с β1-глобулином — трансферрином. В виде комплекса с трансферрином железо поступает к различным тканям, где вновь высвобождается. В костном мозге оно включается в построение гемоглобина. Что касается тканевых депо, то в них же­лезо находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина). Выводится железо пищеварительным трактом, поч­ками и потовыми железами. Применяют препараты железа при железодефицитной гипохромной анемии (например, при хронических кровотечениях, нарушениях всасывания железа, при беременности). Внутрь назначают железа закисного сульфат. Препараты железа могут приводить к развитию запора. Объясняется это свя­зыванием сероводорода кишечника, который является физиологическим стиму­лятором его моторики. Если всасывание железа из пищеварительного тракта нарушено, используют препараты для парентерального введения, например ферковен, феррум Лек. При передозировке ферковена появляются гиперемия кожи лица, шеи, боли в пояснице, ощущение сдавления в области груди. Введе­ние анальгетиков и атропина сульфата устраняет эти явления. При гипохромной анемии применяют также некоторые препараты кобальта. Одним из них является коамид. Кобальт сти­мулирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования гемогло­бина. Противоанемических средство - чело­веческий рекомбинантный эритропоэтин - является фактором рос­та, регулирующим эритропоэз. Стимулирует пролифе­рацию и дифференцировку красных кровяных клеток. Применяют их при анемии, связанной с хронической недостаточностью по­чек, с ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, при ане­мии у недоношенных детей. Из побочных эффектов возможны головная боль, артралгия, гиперкалиемия. При гиперхромной анемии применяют цианокобаламин и кислоту фолиевую. Цианокобаламин назначают при злокачественной (пернициозной) анемии. Он нормализует картину крови, а также устраняет или ослабляет неврологические нарушения и поражения слизи­стой оболочки языка. Ахлоргидрия желудочного сока сохраняется. Кислоту фолиевую (витамин Вс) назначают при макроцитарной анемии. Её используют при алиментарной и медикаментозной макро­цитарной анемии, анемии беременных. Средства, угнетающие эритропоэз, используют при полицитемии (эрит-ремии). Одним из таких средств является раствор натрия фосфата. Применение его приводит к снижению числа эритро­цитов, тромбоцитов. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ При лейкопении и агранулоцитозе используют средства, стимулирующие лейкопоэз. С этой це­лью применяют натрия нуклеинат, пентоксил. Однако они эффективны только при легких формах лейкопений. Натрия нуклеинат применяют для стимуляции образования костным мозгом лейкоци­тов. Вводят внутрь и внутримышечно. Пентоксил стимулирует лейкопоэз, ускоряет заживление ран, обладает противовоспалительным эффектом, может вызывать диспепсические нарушения. Аналогичными свойства­ми обладает метилурацил, но в отличие от пентоксила раздражающего действия у него нет. При лейкопениях применяют также факторы роста, регулирующие лейкопоэз. Одним из них является молграмостим. Он стимулирует пролифе­рацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов и моноцитов/макрофа­гов, пролиферацию эозинофилов и является кофактором эритропоэтина в регуляции эритропоэза. Применяют его при угнетении лейкопоэза, связанном с химиотерапией опу­холей, при миелодиспластическом синдроме, апластической анемии, лейкопе­нии, вызванной различными инфекциями, при пересадке костного мозга, в ком­плексной терапии СПИДа. Возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, диарея, гипертер­мия, кожные высыпания и другие аллергические реакции, мышечно-скелетные боли и пр. Филграстим стимулирует пролиферацию и дифферен­цировку предшественников гранулоцитов и активность (хемотаксическую и фа­гоцитарную) зрелых гранулоцитов (нейтрофилов). Показания к применению филграстима те же, что и для молграмостима. Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны «костные» боли, иногда аллергические реакции, нарушения функции печени, дизурия. Средства, угнетающие лейкопоэз, применяют при лейкозах и лимфогра­нулематозе.

№ 86 Гормональные препараты полипептидов и белковой структуры, производные аминокислот. По химическому строению гормональные препараты отностяся к следующим группам: 1. Вещества белкового и пептидного строения (препараты гормонов гипофиза, гипоталамуса, паращитовидной и поджелудочной желёз, кальцитонии) 2. Производные аминокислот (препараты гормонов щитовидной железы, эпифиза) 3. Стероидные соединения (препараты гормонов коры надпочечников и половых желёз) Все данные группы рассмотрены в дальнейших вопросах	№ 87 Препараты гормонов гипоталамуса Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и гипофиза регулируется по принципу обратной связи. Проявляется это в том, что активность центров гипоталамуса и гипофиза зависит от концентрации циркулирующих в крови гормонов. Снижение содержания гормонов в крови стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему, а повышение сопровождается угнетающим эффектом. Соматостатин продуцируется в гипоталамусе и оказывает гормональное действие, угнетая продукцию гормона роста передней долей гипофиза. Кроме того, соматостатин может синтезироваться D-клетками в периферических тканях, где выполняет функции паракринного инги­битора секреции. Также он способность значительно снижать кровоток в чревных артериях и уменьшать объем кровотока во внутренних органах, не вызывая значительных колебаний системного артериального давления. Применяют для остановки кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода, а также для профилактики послеоперационных осложнений при хирургических операциях на поджелудочной железе и при свищах поджелудочной железы, кишечника и желч­ных протоков. Может вызвать голово­кружение, ощущение приливов крови к лицу, брадикардию, тошноту и рвоту. Октреотид — синтетический аналог сома­тостатина. Показания к применению: акромегалия (в связи со способностью октреотида подавлять инкрецию гормона роста) в случае неэффективности дофаминомиметиков и невозможности хирургического лечения; язвенная болезнь, гастриномы, глюкагономы, карциноид и другие секретирующие опухоли (в связи со способ­ностью октреотида подавлять экскреторную активность железистой ткани). При­меняется также для остановки и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в связи со способностью снижать кровоток в чревных артериях). Побочные эффекты: колебания уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рво­та, понос, нарушение функции печени, при длительном использовании может вызвать образование и рост желчных камней. Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, беременность, пери­од грудного вскармливания. Гонадорелин и другие препараты гонадотропин-рилизинг-гормона стимулируют специфические рецепторы мембран гонадотрофных клеток пере­дней доли гипофиза, в результате чего в них накапливаются диацилглицерол и инозитолфосфат, что приводит к увеличению продукции и выделения этими клет­ками гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего). Это, в свою очередь, приводит к увеличению инкреции половых гормонов (эстрогенов и гестагенов у женщин и тестостерона у мужчин). Примерно к 14-му дню от начала применения препарата снижает­ся продукция ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза, что приводит к уменьшению в периферической крови концентрации половых гормонов до посткастрацион-ного (постменопаузного) уровня. Это, в свою очередь, тормозит пролиферацию гормонально-зависимых тканей. Показания к применению: эндометриоз, миома матки, бесплодие (при прове­дении программы экстракорпорального оплодотворения), рак предстательной железы. Побочные эффекты: гиперчувствительность, психическая лабильность, неста­бильность АД. Противопоказания: беременность, лактация, повышенная чувствительность к компонентам препарата.	№ 88 Препараты гормонов гипофиза Гипофиз состоит из 3 долей: передней, задней и маловыраженной средней. Передняя и средняя доли содержат железистые клетки и объединяются под на­званием «аденогипофиз». Передняя доля продуцирует адренокортикотропный, соматотропный, тиреотропный, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и лактотропный гормоны. Средняя доля у некоторых млекопитающих секретирует меланоцитстимулирующие гормоны. АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге это способ­ствует превращению холестерина в кортикостероиды. АКТГ стимулирует про­дукцию главным образом глюкокортикоидов. Применяют для стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении про­дукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами. Возможны побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления, катаболическое действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка про­цессов регенерации и др. Противопоказаниями к применению препаратов АКТГ являются тяжелые формы гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый эндокардит, выраженная сердечная недостаточность. Тиреотропный гормон стимулирует секрецию гор­монов щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной желе­зой, йодирование тирозина и синтез гормонов этой железы, а также эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина. Кроме того, тиреотропный гормон повышает васкуляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию ее клеток. Связывается со специфическими рецепторами на плазматической мемб­ране клеток. Для практического применения выпускается препарат тиротропин. Применяется при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы. Соматропин (гормон роста) действует на периферические тка­ни, стимулирует образование «соматомединов» - инсулиноподобных факторов роста. Выделяясь из печени, этот фактор стимулирует специфические рецепторы в периферических тканях. Это приводит: 1) к актива­ции митоген-активной протеинкиназы и усилению тканевого роста; 2) к актива­ции некоторых видов промежуточного обмена. В результате такого действия усиливается синтез белка, увеличивается рост костной и мышечной ткани, уменьшается выделение с мочой азотистых продук­тов, задерживается фосфор, кальций и натрий. Показания к применению: карликовый рост (синдром Тернера). Побочные эффекты: отеки, слабость, головная боль, гипергликемия. Противопоказания: злокачественные новообразования. Фолликулостимулирующий гормон стимулирует в яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках — развитие семенных канальцев и сперматогенез. В качестве препарата с фолликулостимулирующей активностью используют гонадотропин менопаузный. При­меняют при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также при гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного генеза у мужчин. Лютеинизирующий гормон в яичниках способству­ет овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует об­разование и высвобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стиму­лирует развитие интерстициальных клеток и выработку ими мужского полового гормона (тестостерона). Оба гонадотропных гормона увеличивают образование цАМФ, что стимулирует синтез половых гор­монов. В качестве лекарственного препарата применяют гонадотропин хорионический, продуцируемый плацентой. Он оказывает лютеинизирующее действие. Женщинам препарат назначают при нарушении менструального цикла, при не­которых видах бесплодия, мужчинам — при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма, при крипторхизме. Лактотропный гормон стимулирует развитие молочных желез и лактацию. Препарат лактотропного гормона лактин получают из гипофизов убойного скота. Назначают его для повышения лактации в послеродовом периоде. Основной эффект окситоцина — его стимулирующее влияние на миометрий Применяют окситоцин для стимуляции родов и остановки послеродовых кровотечений, а также для стимуляции лактации. Вазопрессин, увеличивая проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок (за счет взаимодействия с V2-peцепторами), способствует реабсорбции воды и, следовательно, умень­шению (нормализации) повышенного диуреза. В больших дозах вазопрессин оказывает стимулирующее воздействие на гладкие мышцы кишечника и повышает сократительную активность миометрия. В ЦНС играет роль нейромедиатора и нейромодулятора. Способствует высвобождению из передней доли гипофиза кортикотропина Кроме того, стимулирует агрегацию тромбоцитов и повышает концентрацию VIII фактора свертывания крови. Основное показание к применению — несахарный диабет.