Мультифакторіальні хвороби з полігенною спадковою схильністю

Група захворювань	Нозології, що зустрічаються найчастіше
Природжені вади розвитку	Дефекти закриття нервової трубки (аненцефалія, спинно-мозкова і черепно-мозкова кила) Розщілина губи і піднебіння Вади серця (тетрада Фалло, септальні дефекти та ін.) Природжений пілоростеноз Гіпоспадія Природжений вивих стегна, природжена клишо­ногість
Поширені психічні і нервові хвороби	Шизофренія Епілепсія Маніакально-депресивний психоз
Поширені хвороби середнього віку	Ішемічна хвороба серця Гіпертонічна хвороба Бронхіальна астма Цукровий діабет Виразкова хвороба Псоріаз

Згідно з «пороговою» моделлю розвитку мультифакторіальних захворювань, сукуп­ність генетичних і середовищних факторів визначають схильність кожної людини до розвитку хвороби. Якщо ця сумарна схильність перевищує певний поріг, розвивається захворювання. Ризик розвитку захворювання буде тим більше, чим більше буде вираже­на спадкова схильність і чим більше інтенсивні фактори навколишнього середовища ді­ють на людину. У несприятливих умовах хвороба може розвинутися при меншій кілько­сті генів схильності; з іншого боку, за оптимальних умов хвороба не розвивається навіть при високому ступені генетичної схильності.

Розрахунок генетичного ризику при мультифакторіальних захворюваннях є достат­ньо складним, оскільки врахувати всі генетичні фактори і фактори середовища немож­ливо. Так, наприклад, формування природженого вивиху стегна залежить від таких фа­кторів:

1. форми вертлюжної западини, що контролюється полігенно;

2. підвищеної рухливості суглобів, яка успадковується аутосомно-домінантно;

3. рівня естрогенів, який впливає на рухливість суглобів.

У зв'язку зі складністю визначення ризику при мультифакторіальній патології, корис­туються спеціальними емпіричними таблицями ризику.

Генетичний прогноз при мультифакторіальних захворюваннях залежить від кількості генів схильності. На величину ризику впливають такі фактори, які дозволяють оцінити кількість генів схильності:

1) Частота виявлення захворювання в популяції. Для сибсів або дітей хворого ризик розраховується як квадратний корінь з частоти хвороби в популяції; при мультифакторіальних вадах розвитку, частота яких в популяції близько 1/1000, генетичний ри­зик становить в середньому 2-4%.

Якщо частота захворювання в популяції перевищує 1 % (поширені хвороби середнього віку), то ризик становить близько 5-10%

2) Ступінь спорідненості з ураженим членом сім'ї. Генетичний ризик одна­ковий для всіх родичів, які мають однакову частку спільних з хворим генів. Чим даль­ший ступінь спорідненості, тим менше спільних гени мають родичі і тим менша вірогід­ність захворювання.

Так, наприклад, ризик розщілини губи і піднебіння становить 4% для сибсів (1-й ступінь спорідненості), а для двоюрідних сибсів (2-й ступінь спорідненос­ті) — 0,5%.

Відсоток однакових генів у генотипі у родичів різних ступенів спорідненості

Ступінь спорідненості	Частка спільних генів
Монозиготні близнята	100% (1,0)
1-й ступінь спорідненості (батьки — діти; рідні брати — сестри, тобто сибси)	50% (1/2)
2-й ступінь спорідненості (дядько, тітка — племінник, племінниця; дідусь, бабуся — онуки; зведені брати і сест­ри, тобто напівсибси)	25% (1/4)
3-й ступінь спорідненості (двоюрідні брати і сестри)	12,5% (1/8)

Серед родичів 4-ї і більш дальніх ступенів спорідненості вірогідність захворювання відповідає середньопопуляційній.

Мультифакторіальні хвороби частіше зустрічаються в споріднених шлюбах, оскільки в цих випадках кількість генів схильності у нащадків більша.

3) Кількість хворих родичів. Чим більше в родоводі хворих, тим вище ризик розвитку захворювання. Так, якщо в сім'ї розщілину губи і піднебіння має одна дитина, ризик для сибсів становить 4 %, якщо хворих дітей двоє — 10 %. Ризик розвитку цукрового діабету у дитини становить 1,8 %, якщо хворіє один із батьків, і 12 %, якщо хворіють обидва. При дефектах закриття нервової трубки ризик для сибсів становить 2-5 %, якщо хвора одна дитина, і 10 % — після народження двох хворих. Це пов'язано з потенційно великою кількістю генів схильності в сім'ї.

4) Ступінь тяжкості захворювання. У осіб з тяжчими проявами хвороби кількість ге­нів схильності повинна бути більше. Так, при односторонній розщілини губи і піднебіння ризик для сибсів становить 2,5 %, а при двосторонній розколині — 4 %.

5) У випадку різниці в частоті захворювання за статтю ризик для родичів буде ви­щим, якщо хворий належить до статі, що менш уражається, оскільки він повинен мати більше генів схильності. Наприклад, стеноз шлунку зустрічається в 5 разів частіше у хлопчиків, ніж у дівчаток. Ризик для сибсів чоловічої статі становить 4 %, як­що хвора дитина в сім'ї хлопчик, і 9 % — якщо дівчинка. Якщо природжений вивих сте­гна визначений у дівчинки, ризик для сибсів чоловічої статі становитиме 1 %, для сибсів жіночої статі — 5 %; якщо хвора дитина — хлопчик, ризик для його братів становитиме 5 %, а для сестер — 7 %.

Емпіричний ризик при деяких мультифакторіальних захворюваннях і вадах розвитку

Захворювання, вади	Емпіричний ризик
	для сибсів, %	для потомства,	%
Аненцефалія	2-5
Розщілина губи і / або піднебіння	4	4
Розщілина піднебіння	2	6-7
Клишоногість	2
Гіпоспадія	10 для братів
Неускладнена міопія високого	10-15	10-15
Виразкова хвороба	9
Псоріаз	16	20
Атопічний дерматит	16
Бронхіальна астма	8-9
Епілепсія	3-12
Шизофренія, якщо хворий один із батьків, якщо хворі двоє батьків
		10
		40
Афективні психози	5-10 %

При медико-генетичному консультуванні сім'ї з приводу мультифакторіальної пато­логії слід пам'ятати про подібні захворювання, успадковані моногенно і хромосомні й тератогенні синдроми. Значення емпіричного ризику непридатні, якщо хвороба успадковується не мультифакторіально.

Так, розщілина губи і піднебіння може бути симптомом близько 200 моногенних, хромосомних і тератогенних синдромів.

У кожному з цих випадків ризик буде різним і залежатиме від характеру успадкування. Мультифакторіально успадковані вади можна розрізнити за ізольованістю ураження.