- •Кафедра биологии с экологией
- •Учебное пособие для студентов I курса
- •Ставрополь
- •Лауреаты нобелевской премии утверждают, что –
- •И.П.Павлов, 1935 г., на могиле сына, умершего от рака.
- •П.Берг, генетик, 1981г Предисловие
- •I. Биологические мембраны
- •Модели структурной организации биологических мембран
- •Мембрана в составе оболочки клеток
- •Свойства биологических мембран
- •Функции наружной клеточной мембраны (плазмалеммы)
- •Медицинские аспекты мембранологии
- •Осмотические свойства клетки
- •II. Строение и химический состав хромосом эукариотической клетки
- •Строение хромосом на микроскопическом уровне
- •Химический состав хромосом
- •Надмолекулярная организация хромосом
- •Продольная организация хромосом
- •Политенные хромосомы
- •Хромосомы типа ламповых щеток
- •Хромосомы человека
- •III. Хромосомный механизм детерминации и формирование признаков пола у человека
- •IV. Геномный уровень организации генетического материала Организация генома
- •Гены и генетический код
- •Митохондриальный геном и наследственная патология
- •V. Основы регуляции экспрессии генов
- •Строение оперона
- •Регуляция активности генов у прокариот
- •Особенности регуляции экспрессии генов у эукариот
- •Генетический импринтинг
- •VI. Генетическая инженерия
- •VII. Медико-генетическое консультирование
- •Этапы медико-генетического консультирования
- •Организация медико-генетического консультирования в г. Ставрополе
- •VIII. Наследственная патология и ее классификация Классификация наследственной патологии
- •Хромосомные болезни
- •Хромосомные болезни, обусловленные гетероплоидией аутосом
- •Болезнь Дауна
- •Синдром Эдвардса
- •Синдром Патау
- •Хромосомные болезни, обусловленные гетероплоидией половых хромосом Синдром Клайнфельтера
- •Синдром лишней y-хромосомы
- •Синдром Шерешевского-Тернера
- •Синдром трисомии (полисомии) по х-хромосоме
- •Хромосомная аномалия - кариотип yo
- •Болезни, обусловленные хромосомными аберрациями Синдром "Крика кошки"
- •Синдром "Филадельфийской" хромосомы
- •Синдром Мартина-Белла (иди синдром фрагильной х-хромосомы)
- •Транслокационная форма болезни Дауна
- •Молекулярные болезни
- •Некоторые формы болезней обмена Болезни, связанные с ферментным блоком (энзимопатии)
- •Нарушение аминокислотного обмена
- •Фенилкетонурия
- •Алкаптонурия
- •Альбинизм
- •Примеры молекулярных болезней, связанных с нарушениями углеводного обмена Галактоземия
- •Фруктозурия
- •Примеры наследственно обусловленных дефектов липидного обмена Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса)
- •Атеросклероз
- •Примеры наследственных форм нарушения минерального обмена Наследственная форма рахита
- •Примеры патологии транспортных белков Болезнь Вильсона-Коновалова
- •Гемоглобинопатии
- •Примеры наследственных дефектов структурных белков Синдром Элерса-Данлоса
- •IX. Болезни экспансии, вызываемые "динамическими" мутациями
- •X. Пороки развития лица и полости рта, имеющие генетическую основу Синдром Робена
- •(Синдром Папиллона-Псома).
- •Незаращение верхней губы
- •XI. Проблема канцерогенеза
- •XII. Экогенетика и экогенетические болезни
- •XIII. Антимутагенез
- •XIV. Этические проблемы в генетике человека и профилактика наследственных болезней
- •XV. Словарь некоторых терминов
- •Список литературы
- •Содержание
- •К некоторым вопросам медицинской биологии и генетики
- •355017, Г. Ставрополь, ул. Мира, 310.
XI. Проблема канцерогенеза
Среди многочисленных и широко распространенных мультифакториальных болезней большую группу составляют злокачественные новообразования, которые относятся к группе генетических соматических болезней (или генетических болезней соматических клеток), потому что наследственные структуры в злокачественных клетках всегда имеют мутационные изменения на генном, хромосомном или геномном уровне.
По данным ВОЗ рак во всем мире занимает второе место как причина смерти (после сердечно-сосудистых заболеваний). Одной из важнейших задач в связи с этим является знание причин возникновения злокачественных опухолей.
Начиная с 60-х годов прошлого столетия было предложено несколько гипотез и теорий о первопричинах развития злокачественных опухолей. Так, в 1968 году отечественный ученый Л.А. Зильбер предложил вирусно-генетическую гипотезу рака. Согласно ей, рак вызывается вирусами, которые, воздействуя на наследственные структуры, приводят к канцерогенезу.
Однако, Л.А. Зильберу не удалось раскрыть механизмы вирусно-генетических взаимодействий. Если предположить, что вирусы каким-то образом изменяют геном, то непонятно было, как согласуется этот факт с тем, что многие вирусы имеют не ДНК, которая может встраиваться в хромосомную ДНК хозяина, а РНК (ретровирусы). Позже эта трудность была преодолена, когда в 1976 году – Темин и Балтимор обнаружили фермент обратную транскриптазу (ревертазу). Этот фермент обеспечивает у вирусов синтез ДНК на матричной цепи РНК. Оставалось только идентифицировать онковирусы человека, но таковые не были обнаружены. Кроме того, накопились экспериментальные данные о том, что многие химические вещества, а не только вирусы, способны вызывать мутации и индуцировать при этом канцерогенез. На основании последнего американский генетик Бернет выдвигает в 1974 году мутационную теорию рака. Однако и она не раскрывала механизмы канцерогенеза.
В 1978г. Бишоп и Вармус формулируют генную теорию рака, которая преодолела недостатки вирусно-генетической и мутационной гипотез. За это открытие Бишоп и Вармус были удостоены Нобелевской премии.
Согласно генной теории, в геноме человека и других животных в норме существуют, так называемые, протоонкогены. Причем, одни и те же протоонкогены есть и у человека, и у далеких в эволюционном отношении организмов, что указывает на их важную биологическую роль. Есть сведения, что протоонкогены регулируют процессы деления и дифференцировки клеток на ранних этапах эмбриогенеза животных. Однако, при определенных условиях протоонкогены могут превращаться в онкогены, вследствие чего начинается интенсивный синтез онкобелков, приводящих к неконтролируемой пролиферации и дифференцировке злокачественно измененных клеток. Сейчас выявлено свыше 40 онкогенов, предполагается, что всего их не менее 80.
Основной причиной трансформации протоонкогенов в онкогены являются генные мутации с последующей амплификацией (увеличение числа копий) этого гена. Мутации могут быть генеративными, т.е. существовать уже в гамете и, следовательно, присутствовать во всех клетках организма. Или могут быть соматическими, т.е. возникать в любой соматической клетке. Кроме того, хромосомные мутации, а именно транслокации, могут изменить активность протоонкогенов из-за другого окружения протоонкогена (эффект положения генов). И тогда протоонкогены приобретают активность онкогенов.
Другой причиной канцерогенеза являются ДНК- и РНК- содержащие вирусы, геномом которых может интегрироваться (объединяться) с геном пораженных ими клеток. В геноме вируса также присутствуют протоонкогены, которые, попав в хромосомную ДНК клеток хозяина, в случае мутации могут трансформироваться в онкогены. Это сопровождается накоплением большого количества соответствующих онкобелков и озлокачествлением клеток. Таким образом, согласно генной теории, рак - это индуцированное заболевание, при котором протоонкогены являются мишенью для канцерогенных факторов (физических, химических или биологических), которые трансформируют их в онкогены.
В конце 60-х годов XX века при, гибридизации злокачественных клеток с нормальными была выявлена супрессия (подавление) злокачественных свойств клетки, что позволило сформулировать понятие о наличии в геноме антионкогенов, или генов-супрессоров опухолевого роста. Это аутосомно-доминантные гены. У человека идентифицировано более 20 таких генов. Их функция – подавление пролиферации клеток, если она возникает в несоответствующем месте и в несоответствующее время. Мутировавшие гены-супрессоры опухолевого роста утрачивают вышеуказанную способность, однако, находясь в гетерозиготном состоянии, сохраняют свойство подавления опухолевого роста. У гомозиготы по мутантному аллелю онкосупрессора разовьется злокачественная опухоль.
Таким образом, очевидна многокомпонентность генетических событий при озлокачествлении. По меньшей мере, для развития рака необходима мутация в протоонкогене и потеря гетерозиготности по гену-супрессору опухоли. В настоящее время описано много синдромов, при которых потеря гетерозиготности по мутировавшему гену-супрессору опухоли ведет к злокачественным новообразованиям. Это, например, ретинобластома, остеосаркома, рак почки, мочевого пузыря, легких, печени, желудка, молочной железы и др.
К концерогенезу имеют отношение по меньшей мере еще три наследственных характеристики организма.
Во-первых – это процессы репарации ДНК, которые поддерживают стабильность генетических структур. Наследственные аномалии в системах репарации ведут к злокачественным новообразованиям, например, пигментная ксеродерма, наследственный неполипозный колоректальный рак и др.
Во-вторых – это метаболизм канцерогенов в организме полиморфными системами ферментов, которые определяют индивидуальную чувствительность к канцерогенным воздействиям.
И в-третьих – это генетические аномалии в системе иммунного надзора.