2. Основные вопросы темы.

1. Понятие о гормонах, биологическая роль. Классификация.

Гормоны – биологически активные вещества, образуемые железами внутренней секреции в следовых количествах, оказывающие регулирующее влияние на обмен веществ и физиологические функции.

2. Основные механизмы регуляции метаболизма. Роль ЦНС в регуляции обменных процессов, рилизинг-факторы, либерины, статины, гормоны гипофиза.

Синтез и секреция гормонов стимулируются внешними и внутренними сигналами, поступающими в различные отделы ЦНС.

Эти сигналы по нейронам поступают в гипоталамус, где стимулируют синтез пептидных рилизинг-гормонов (от англ. release - освобождать).

7 либеринов активируют выработку гипофизарных гормонов и 3 статина, которые тормозят.

По химической природе это пептиды (состоят из 3,10,14 аминокислотных остатков).

Тиролиберин- трипептид (глутаминовая кислота, гистидин, пролин). (ТТГ и пролактин).

Соматостатин - 14 аминокислотных остатка- угнетает выработку СТГ гипофиза.

Тропные гормоны передней доли гипофиза стимулируют образование и секрецию гормонов периферических эндокринных желез, которые поступают в кровь и накапливаются в определенных органах-мишенях.

АКТГ стимулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников (минерало- и глюкокортикоидов).

ТТГ- синтез и секрецию гормонов щитовидной железы;

СТГ – на растущие органы и ткани и секрецию и синтез гормонов поджелудочной железы;

Пролактин – на секрецию молочных желез;

ФСГ, ЛГ – на секрецию семенников и яичников.

Поддержание уровня гормонов в организме обеспечивает механизм отрицательной обратной связи. Изменение концентрации метаболитов в клетках-мишенях по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез гормонов, действуя либо на эндокринные железы, либо на гипоталамус; синтез и секреция тропных гормонов угнетается гормонами периферических желез.

Такие петли обратной связи действуют в системах регуляции гормонов надпочечников, щитовидной железы, половых желез.

Но не все эндокринные железы регулируются подобным образом. Например, гормоны задней доли гипофиза (вазопрессин и окситоцин) синтезируются в гипоталамусе в виде предшественников и хранятся в гранулах терминальных аксонов нейрогипофиза.

Секреция инсулина и глюкагона напрямую зависит от уровня глюкозы.

3. Клетки, органы-мишени, клеточные рецепторы гормонов. Вторичные посредники (цАМФ, цГМФ, Са²⁺, NО, ДАГ, ИФ₃), биороль.

Биологическое действие гормонов проявляется через их взаимодействие с клетками-мишенями. Мишенью для гормона могут служить клетки одной или нескольких тканей.

Воздействуя на клетку-мишень, гормон вызывает специфическую ответную реакцию. Например, щитовидная железа- специфическая мишень для ТТГ, под действием которого увеличивается количество ацинарных клеток щитовидной железы, повышается скорость биосинтеза тиреоидных гормонов.

Глюкагон, воздействуя на адипоциты, активирует липолиз, а в печени стимулирует мобилизацию гликогена и глюконеогенез.

Характерный признак клетки-мишени- способность воспринимать информацию, закодированную в химической структуре гормона. Клетки-мишени отличают соответствующие гормоны от множества других молекул и гормонов благодаря наличию на клетке- мишени соответствующего рецептора со специфическим центром связывания.

Рецепторы могут быть локализованы на мембране, в цитозоле и ядре клетки. Это сложные белки гликопротеины, имеющие четвертичную структуру. Реализация биологического эффекта гормонов зависит от количества рецепторов, которое может изменяться в зависимости от функционального состояния организма и служит причиной развития эндокринной патологии.

Например, тестикулярная феминизация. При этом вырабатывается нормальное количество мужского полового гормона тестостерона, но нарушена его рецепция, при этом мужчина приобретает вторичные половые признаки женщины.

Сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый), при котором количество инсулина вырабатывается в пределах нормы, но нарушена его рецепция.

Гормон (first messenger), связываясь с рецептором на поверхности клеточной мембраны, образует комплекс, который трансформирует сигнал первичного посредника в измененные концентрации особых молекул внутри клетки – вторичных посредников: цАМФ, цГМФ, Са²⁺, ΝО, ДАГ, ИФ₃.

4. Механизм действия гормонов, механизмы срочной и хронической регуляции.

I. Гормоны влияют на активность ферментов, выступая в роли аллостерических эффекторов. Это так называемый механизм срочной регуляции. Его осуществляют гормоны, взаимодействую с мембранными рецепторами (пептидные гормоны, кальцитонин, глюкагон, паратгормон, вазопрессин) и адреналин, а также гормоны местного действия – цитокины – низкомолекулярные белки, синтезирующиеся в процессе иммунного ответа, являющиеся медиаторами иммунной и воспалительной реакций, факторы роста и дифференциации клеток).

Эйкозаноиды- местные гормоны, синтезирующиеся из арахидоновой кислоты- избыточная продукция при многих заболеваниях

Гормоны, взаимодействие которых с радикалом клетки-мишени приводит к образованию цАМФ, действуют через трехкомпонентную систему:

1. Белок-рецептор;

2. G-белок (известно>200), функция которого состоит в обеспечении многократного проведения гормонального сигнала.

3. АЦ.

Как это происходит.

Гормон, взаимодействуя с рецептором, образует комплекс, который приводит к активизации G-белка, что в свою очередь активизирует АЦ (в молекуле которой много аллостерических центров). Она катализирует расщепление АТФ с образованием цАМФ. Он активирует неактивную протеинкиназу, а та- неактивную фосфорилазу «в» в активную фосфорилазу «а», способствующую распаду гликогена до глюкозы, уровень которой в крови повышается.

Подобным образом осуществляется механизм активации других ферментов: липаз, протеаз.

Другая система, генерирующая цГМФ, сопряжена с ГЦ. Молекулы цГМФ могут активировать протеинкиназу G, участвующую в фосфорилировании других белков в клетке. Например, ФДЭ активируется в результате фосфорилирования цГМФ- зависимой протеинкиназой G.

Синтез цАМФ и цГМФ четко регулируется так называемыми устраняющими механизмами:

Образующиеся свободные АМФ и ГМФ не способны активировать ферменты.

Такие гормоны, как вазопрессин и адреналин, образуя комплекс с соответствующим рецептором через активацию соответствующего G-белка, активируют фосфолипазу «С», в результате чего в клетке появляются вторичные посредники ДАГ, ИФ₃. Молекула ИФ₃ стимулирует высвобождение Са²⁺ из ЭР (эндоплазматический ретикулум). Са²⁺ связывается с белком кальмодулином. Этот комплекс активирует Са²⁺- кальмодулинзависимую протеинкиназу. Ионы Са²⁺ и ДАГ активируют протеинкиназу «С».

Сигнальной молекулой в клетке может служить также оксид азота ΝО, образующийся в организме из аргинина при участии фермента ΝО – синтетазы, присутствующей в нервной ткани, эндотелии сосудов, тромбоцитах и других тканях.

В клетках-мишенях ΝО взаимодействует с ионами Fe²⁺, входящими в состав активного центра ГЦ, что способствует быстрому образованию цГМФ. Увеличение цГМФ в клетках гладких мышц вызывает активацию киназ, что расслабляет гладкомышечные клетки сосудов и последующее их расширение.

Механизм действия ΝО объясняет использование нитроглицерина для снятия острых болей в сердце, поскольку он является источником образующихся молекул ΝО, что расслабляет коронарные сосуды и увеличивает приток крови в миокард.

Таким образом, данный механизм срочной регуляции сводится к повышению активности ферментов.

Например, инсулин активирует гексокиназу, что способствует фосфорилированию глюкозы и вхождению её в клетку: